Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»
Давайте познакомимся с героями нашей статьи
Акула — T-клетка.
Кальмар — В-клетка.
Удильщик — APC (антигенпрезентирующая клетка) с HLA I и HLA II (human leukocyte antigen).
Химера — DE-клетка (dual-receptor-expressing cell, «бирецепторная» клетка) с TCR (T-клеточным рецептором) и BCR (В-клеточным рецептором).
Для того чтобы разобраться, что же делает уникальный «бирецепторный» лимфоцит при диабете I типа (СД1), вкратце расскажем о том, как работает иммунная система.
Перед нами грозный хищник тканей организма — антигенпрезентирующая клетка (APC). Она поглощает фагоцитозом непрошенных гостей — патогенов, например, бактерии.
После переваривания она презентирует на специальном белке HLA II (human leucocyte antigen class II) часть белка патогена — антиген. Помимо HLA II существует HLA I. Об их значении и функциях подробнее рассказано в статье «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [1]. APC заплывает в лимфатический фолликул и привлекает туда наивные T-клетки, которые свободно циркулируют по организму.
В норме главная задача Т-лимфоцита — связывание антигена, который не встречается в организме, но попадает в него в течение патологических процессов. Разнообразие T-лимфоцитов очень велико. Оно обусловлено разнообразием Т-клеточных рецепторов, которое получается за счет рекомбинаций нескольких геномных участков и вставки случайных нуклеотидов в ген TCR [2]. Каждая из клеток немного отличается от остальных за счет гипермутабельности короткого фрагмента N-концевого домена рецептора и способна к узнаванию своего потенциального антигена. А значит, есть вероятность того, что APC встретит ту T-клетку, TCR которой будет связываться с антигеном, презентированным на HLA. Однако это также означает, что TCR может подойти и к пептиду, который есть у своих, нормальных клеток организма. Но нет. Такие Т-клетки обычно погибают в тимусе во время процесса, называемого негативной селекцией.
После связывания HLA II с TCR происходит пролиферация нужных T-клеток и выделение цитокинов, которые помогают им дифференцироваться. Для того чтобы эти T-клетки смогли связаться с HLA II, у них есть белок CD4, который «подтверждает» и стабилизирует связывание.
После дифференцировки CD4+ T-клетки выходят из фолликула и исполняют свою роль командира. Они выделяют цитокины, которые привлекают к месту инфекции другие клетки (базофилы, эозинофилы, тучные клетки и т.д.), и активируют макрофаги.
Тем временем наивные В-клетки (В-лимфоциты) ждут в фолликуле, когда приплывет антиген и они получат возможность принять участие в борьбе с патогеном.
Они действуют посредством поверхностных рецепторных молекул — В-клеточных рецепторов. В-клеточные рецепторы создаются с помощью высоко вариабельных генных перестроек. Наивная В-клетка ждет связывания своего BCR с антигеном. Она поглощает и представляет антиген на своем HLA II, и ждет встречи с CD4+ Т-клеткой, которая уже активировалась на тот же антиген. Прелесть рецепторов B-клеток (BCR) заключается в том, что благодаря случайной перестройке генов производится такое большое разнообразие рецепторов поверхности B-клеток, что практически любой чужеродный антиген, попадающий в организм, распознается ими.
T-лимфоцит помогает В-лимфоциту пролиферировать и начать продуцировать антитела, которые будут способны так же, как и В-клеточные рецепторы связывать антигены. Антитела связываются с антигенами на поверхности бактерий, а другим концом (Fc-концом) связываются с рецепторами на макрофагах (морская звезда на рисунке выше), после чего они фагоцитируют бактерию. Помимо этого, антитела на поверхности бактерий активируют систему комплемента, а также мешают бактерии прикрепляться к клеткам организма.
У 90% больных сахарным диабетом первого типа существует особый вариант HLA II (HLA-DQ8): он лучше связывается с антигеном, который несет относительный отрицательный заряд в определенных положениях (позициях 1 и 9). Инсулин считается аутоантигеном при СД1, то есть именно его распознают в качестве чужеродного агента иммунные клетки пациентов.
Обычно любой белок презентируется не целиком: клетки показывают только его наиболее иммуногенную часть. У инсулина такой частью являются аминокислоты 9–23 на В-цепи (B:9–23). Тем не менее презентация B:9–23 с помощью как нормального, так и мутантного (HLA-DQ8) HLA II для CD4+ T-клеток больных СД1 не приводит к их активации.
Недавно было открыто, что кровь людей, больных СД1, в сравнении со здоровой выборкой, оказывается обогащенной химерами Т- и В-клеток (Х-клетками) [3]. Антитела этих клеток имеют схожий с инсулином порядок зарядов аминокислотных остатков. Участки антител имеют лучшее сродство с инсулинспецифичными Т-клетками и активируют их, подстрекая развитие аутоиммунного ответа на инсулинпродуцирующие бета-клетки островков Лангерганса.
К сожалению, на данный момент неизвестно, какова природа возникновения химер Т- и В-клеток. Участие Х-клеток в развитии других заболеваний также остается загадкой.
Авторы предлагают проводить скрининг большего числа субъектов из группы риска и использовать данные об обогащении клонов Х-клеток в качестве прогностического признака. Также необходимо провести более качественный анализ RNA-seq, чтобы определить, являются ли Х-клетки отдельным новым типом клеток или присутствуют в организме в качестве субпопуляции одного из уже известных типов клеток.
Число людей, на которых было сделано это открытие, мало, но если результаты подтвердятся, то это станет захватывающим шагом к лучшему пониманию аутоиммунной природы сахарного диабета первого типа. Будет интересно увидеть будущие результаты этих исследователей.
Поджелудочная железа и гормоны
Одной из главных функций (помимо того, что она принимает активную роль в пищеварении) является эндокринная, то есть выработка очень важных гормонов, присутствие которых в теле человека просто необходимо. Островки Лангерганса – это те места железы, которые отвечают за выработку гормонов. К гормонам, которые вырабатываются поджелудочной железой можно отнести:
- Инсулин. Практически каждый знает, какую роль выполняет в организме человека инсулин и к каким последствиям может привести его недостаток. Этот гормон участвует в обменных процессах, а также влияет на усваиваемость аминокислот, углеводов, жиров. К тому же, благодаря инсулину происходит распределение всех расщепленных веществ по крови, а также каждый из этих компонентов становится способным проникать в каждую клеточку в организме и выполнять свою функцию. Если наблюдается сбой в выработке инсулина, то расщепленные питательные вещества не распределятся по организму, не достигает тех мест, в которых они так необходимы. И это приводит к интоксикации организма. Одним из самых распространенных и известных заболеваний, которое влияет на качество жизни человека, и вызывается недостатком или вообще отсутствием инсулина, это сахарный диабет
- Глюкагон. О действие этого гормона можно сказать так, что он абсолютно противоположен инсулину, то есть главной функцией глюкагона является активизация всех резервов углеводов и превращение их в энергию, без которой организм не способен существовать и нормально работать. Глюкагон также поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови даже в те случаях, когда человек сидит на жестких диетах и недополучает необходимые питательные вещества
Следует отметить, что при повышении уровня глюкозы в крови активизируется работа инсулина, его вырабатывается больше. Если же содержание глюкозы в крови снижается, то в дело вступает глюкагон, его уровень увеличивается.
Роль поджелудочной в выработке гормонов просто неоспорима, так как все прекрасно знают, что при любом сбое сразу же страдает весь организм.
И поэтому, нужно тщательно следить за состоянием поджелудочной, питаться правильно и сбалансировано, чтобы помочь ей функционировать так, как требует этого тело человека.
Можно ли предотвратить диабет 1 типа?
Скорее нет, чем да.
Аутоимунные болезни запускаются в неизвестный момент неизвестной комбинацией нескольких «кнопок»: например, «стресс + грипп + молоко», «токсин + наследственность + антибиотик», «вакцина + витамины + беременность» и другие гипотетические варианты.
Обойдя защиту, «хакер» может и не вскрыться, а затаиться на годы, перейти потомству. Больные и их близкие, озираясь назад, отматывая события, вдумываясь, копаясь в происшедшем, предполагают, догадываться о чём-то, но их выводы, как и гипотезы исследователей, просто подвергнуть сомнению.
Однако известны агенты, которые, попав в организм, точно разрушат β-клетки и вызовут T1D. Например, лекарственные препараты стрептозоцин, пентамидин, крысиные яды пиринурон, пириминил, вакор. Их опасность доказана, но производство и использование в некоторых странах продолжается!
Что такое островки Лангерганса?
Островки Лангерганса (ОЛ) — это полигормональные микроорганы, состоящие из эндокринных клеток, расположенных по всей протяженности паренхимы ПЖ, выполняющей экзокринные функции. Их основная масса локализуется в хвостовой части. Размер островков Лангерганса составляет 0,1—0,2 мм, общее их количество в ПЖ человека составляет от 200 тыс. до 1,8 млн.
Клетки образуют отдельные группы, между которыми проходят капиллярные сосуды. От железистого эпителия ацинусов они отграничены соединительнотканными и проходящими там же волокнами нервных клеток. Эти элементы нервной системы и клетки островка образуют нейроинсулярный комплекс.
Структурные элементы островков — гормоны — выполняют внутрисекреторные функции: регулируют углеводный, липидный обмен, процессы пищеварения, метаболизм. У ребенка в железе имеется 6% этих гормональных образований от общей площади органа. У взрослого человека эта часть ПЖ значительно уменьшена и составляет 2% от поверхности железы.
История открытия
Скопления клеток, отличающиеся по своему виду и морфологическому строению от основной ткани железы и располагающиеся небольшими группами преимущественно в хвосте ПЖ, впервые обнаружил в 1869 году немецкий патологоанатом Пауль Лангерганс (1849—1888 гг.).
В 1881 году выдающейся российской ученой, патофизиологом К.П. Улезко-Строгановой (1858—1943 гг.) были выполнены фундаментальные физиологические и гистологические работы по исследованию ПЖ. Результаты были опубликованы в журнале «Врач», 1883 г., № 21 – статья «О строении поджелудочной железы при условии ее покоя и деятельности». В ней она впервые в то время высказала гипотезу об эндокринной функции отдельных образований ПЖ.
На основании ее работ в 1889—1892 гг. в Германии О. Минковский и Д. Меринг установили, что при удалении ПЖ развивается сахарный диабет, который можно устранить, проведя подсадку части здоровой ПЖ под кожу прооперированному животному.
Отечественный ученый Л.В. Соболев (1876—1921 гг.) одним из первых на основании проведенных исследовательских работ показал значение островков, открытых Лангергансом и названных его именем, в продуцировании вещества, имеющего отношение к возникновению сахарного диабета.
В дальнейшем благодаря большому количеству исследований, проведенных физиологами в России и других странах, были открыты новые научные данные об инкреторной функции ПЖ. В 1990 г. впервые проведена трансплантация островков Лангерганса человеку.
Профилактика: как сохранить островковый аппарат?
Так как функция островков Лангерганса поджелудочной железы − вырабатывать важные для человека вещества, то для сохранения здоровья этой части ПЖ необходима модификация образа жизни. Основные пункты:
- отказ от алкоголя и курения,
- исключение вредной пищи,
- физическая активность,
- сведение к минимуму острых стрессов и нервно-психических перегрузок.
Наибольший вред поджелудочной железе приносит алкоголь: он разрушает ткани ПЖ, приводит к панкреонекрозу — тотальной гибели всех видов клеток органа, которые восстановить невозможно.
К аналогичным последствиям приводит излишнее употребление жирной и жареной пищи, особенно если это происходит натощак и регулярно. Нагрузка на ПЖ значительно возрастает, количество ферментов, которые необходимы для переваривания большого количества жиров, увеличивается и истощает орган. Это приводит к фиброзу и изменениям в остальных клетках железы.
Поэтому при малейших признаках нарушения пищеварительных функций рекомендуется обратиться к гастроэнтерологу или терапевту с целью своевременной коррекции изменений и ранней профилактики осложнений.
Типы клеток
Данная диаграмма демонстрирует структурные отличия между панкреатическими островками крысы (вверху) и человека (внизу) pars ventralis pancreas (брюшная часть) — слева; pars dorsalis pancreas (спинная часть) — справа. Различные типы клеток окрашены по-разному: альфа-клетки — красным, бета-клетки — синим, дельта-клетки — фиолетовым, ПП-клетки — зелёным, эпсилон-клетки — жёлтым. Бета-клетки грызуна, в отличие от человека сгруппированы в характерное инсулиновое ядро.
Альфа-клетки
Основная статья: Альфа-клетка
- Альфа-клетки составляют 15…20 % пула островковых клеток — секретируют глюкагон (естественный антагонист инсулина).
Бета-клетки
Основная статья: Бета-клетка
- Бета-клетки составляют 65…80 % пула островковых клеток — секретируют инсулин (с помощью белков-рецепторов проводит глюкозу внутрь клеток организма, активизирует синтез гликогена в печени и мышцах, угнетает глюконеогенез).
Дельта-клетки
Основная статья: Дельта-клетка
- Дельта-клетки составляют 3…10 % пула островковых клеток — секретируют соматостатин (угнетает секрецию многих желез);
ПП-клетки
Основная статья: PP-клетка
- ПП-клетки составляют 3…5 % пула островковых клеток — секретируют панкреатический полипептид (подавляет секрецию поджелудочной железы и стимулирует секрецию желудочного сока).
Эпсилон-клетки
Основная статья: Эпсилон-клетка
- Эпсилон-клетки составляют <1 % пула островковых клеток — секретируют грелин («гормон голода» — возбуждает аппетит).
