β-клетки поджелудочной железы при сахарном диабете

Стресс эндоплазматического ретикулума; роль митохондрий

Производство энергии митохондриями связано с работой 2 механизмов: дыхательной цепи переноса электронов (ЭТЦ);
окислительного фосфорилирования.

Они конкурируют с процессами передачи протонов и электронов. Последние способствуют образованию активных форм кислорода.

К активным формам кислорода относятся:

свободные радикалы: супероксид-ион (O−2);

гидросксильный радикал (OH−);

окись азота (NO−);

молекулярные формы:

пероксид водорода (H2O2);

атомарный кислород (O2);

хлорноватистая кислота (HOCl);

пероксинитрит (NO−3).

Считается, что базовый уровень ROS может служить физиологическим сигналом.

Однако, если продукция активных форм кислорода выходит за нормальные пределы, определённые клеточной ёмкостью; они могут существенно повреждать компоненты клеток, в том числе митохондрии, с помощью:

перекисного окисления липидов;

окисления белков;

мутаций ДНК.

В поджелудочной железе ROS обусловливают гибель β—клеток посредством:

повреждения структур, обеспечивающих синтез инсулина;

истощения запасов АТФ, необходимых для этого процесса.

В ходе экспериментов на животных установлена взаимосвязь между наличием СД 2 типа и продукцией свободных форм кислорода.

В исследованиях in vitro выявлены другие признаки недостаточности β—клеток:

значительное уменьшение запасов АТФ;

смерть клеток.

В ходе многих клинических исследований говорится о корреляции между наличием гипергликемии и выработкой ROS; β—клетки, в частности, имеют малую устойчивость к оксидативному стрессу в связи с наиболее низкой экспрессией антиоксидантов:

супероксиддисмутазы (СОД);

каталазы;

глутатионпероксидазы.

Более того, известно, что сверхэкспрессия антиоксидантов, например, глутатионпероксидазы-1 (Gpx-1) у животных с СД 2 обеспечивает защиту против вызванного гипергликемией оксидативного стресса.

Результаты некоторых испытаний на животных и исследований in vitro свидетельствуют об уменьшении повреждения клеток при диабете вследствие действия определённых антиоксидантов.

Говоря более конкретно, путём влияния на митохондрии, антиоксидант митохинон (MitoQ) защищает β—клетки от апоптоза, вызываемого глюкозотоксичностью.

Митохинон — представитель нового класса антиоксидантов, фармакологическими мишенями которых являются митохондрии: производные убихинона в высоких концентрациях накапливаются в митохондриальном матриксе.

Ещё одно вещество, воздействующее на митохондрии, — b — ингибитор протеинкиназы С для орального применения (PKCI). Изучалось воздействие этих препаратов на риск возникновения осложнений СД.

Сообщается, что рубоксистаурин — эффективное средство профилактики развития ретинопатии, нефропатии и периферической нейропатии.

Однако, данные об эффективности рубоксистаурина неоднозначны. Существуют исследования, в которых изучались эффекты этого препараты наряду с другими неспецифическими антиоксидантами: витаминами С, Е, ко-энзимом Q10, альфа-липоевой кислотой, L-карнитином, — в ходе их применения существенные клинические преимущества не отмечались.

Фармакодинамика PRCIs, на сегодняшний день, недостаточно изучена.

Рубоксистаурин пока не зарегистрирован FDA, т. к. требуются дальнейшие исследования и доказательства его эффективности.

Сомнения относительно эффективности PKCI также основаны на факте участия киназ в реализации практически всех клеточных функций, при этом поиск секлективного ингибитора изо-фермента представляется достаточно сложной задачей.

Роль протеинкиназы и возможности ингибиторов этого фермента в β—клетках пока не полностью изучены.

Тем не менее, полагают, что сверхэкспрессия ПКС-дельта усиливает β—клеточную пролиферацию путём усиления фосфорилирования p21.

Более того, в условиях стресса ПКС-дельта выполняет проапоптозную функцию и может вызвать смерть β—клеток.

Диабет и онкологические заболевания других органов — какие органы поражаются и что повышает риски?

Диабет и онкологические заболевания других органов
Онкологические заболевания других органов при диабете развиваются как в результате системного, так и местного канцерогенеза. Ученые проводили исследования не столько в случаях рака печени и поджелудочной железы, но опухолей других органов.

Почки один из органов-мишеней, поражаемых при CD-специфической гипергликемии. Было показано, что рак почек развивается из-за общих факторов — гиперинсулинемия, ожирение, и специфических факторов, в основном гипертонии и диабетической нефропатии.

Диабетики имеют несколько более высокую заболеваемость раком мочевого пузыря. Гиперинсулинемия — не единственный частый фактор канцерогенеза в этом случае. Также могут способствовать развитию рака частые инфекции мочевыводящих путей.

Рак женской репродуктивной системы также чаще встречается у женщин с диабетом. Доказано, что у диабетиков больше шансов заболеть раком груди и слизистой оболочки матки, независимо от того, страдают они ожирением или нет. Как известно, ожирение — одна из основных причин рака груди. Но развитие этих видов рака определяют несколько механизмов, среди которых важное значение имеет действие половых гормонов.

Гиперинсулинемия увеличивает уровень биоактивных эстрогенов в крови женщины, потому что снижается концентрация гормон-связывающего белка.
Избыточная концентрация инсулина также стимулирует синтез андрогенов в строме яичника.
Также является одним из механизмов развития рака репродуктивных органов женщины задержка первой менструации, особенно у девочек с диабетом типа 1. Такие женщины более склонны к бесплодию, нерегулярным менструациям и другим проблемам с фертильностью.

Результаты большинства исследований предполагают, что диабет 2-го типа связан с повышенной частотой карцином и аденом толстой кишки. Риск развития рака толстой и прямой кишки повышен и у женщин, и у мужчин.

При описании механизмов патогенеза упоминаются ряд причин:

гиперинсулинемия;
более медленный транзит содержимого в кишечнике;
повышенная концентрация желчной кислоты в кале, что характерно для диабета.

Основываясь на результатах опубликованных крупных проспективных когортных исследований и исследований случай-контроль, было обнаружено, что диабетики имеют несколько более высокую вероятность развития неходжкинской лимфомы. Это объясняется нарушением работы иммунной системы из-за дисфункции нейтрофилов и изменением клеточного и гуморального иммунитета у больных диабетом.

Аутофагия

Клеточное повреждение и апоптоз ассоциированы с аутофагией — процессом удаления из клетки повреждённых органелл путём лизосомальной деградациии и образования новых на их месте.
Считается, что некоторые болезни, в том числе и диабет, имеют множественную этиологию. В частности, среди причин называют аутофагию.
В ходе исследований, изучающих взаимосвязь между диабетом и аутофагией у людей установлено, что, если β—клетки и клетки островков Лангерганса подвергаются воздействию гипергликемии или гиперлипидемии, аутофагия прекращается.
Это приводит к накоплению в клетках окисленных, повреждённых или неправильно «свёрнутых» белков.
Впоследствии также отмечается гибель β—клеток в результате оксидативного стресса.

Процесс аутофагии регулируется различными сигналами.
Особое значение в работе механизма имеют белки mTOR сигнальных комплексов 1 и 2 (mTORC1 и mTORC2).
Эти белки представляют собой киназы, участвующие в нескольких клеточных процессах, например, в: формировании инсулинрезистентности (ИР);
адипогенезе;
ангиогенезе;
аутофагии.

Считается, что описанные киназы усиливают активность при определённых заболеваниях и играют роль в возникновении дисфункциональной аутофагии.

При инкубации β—клеток с рапамицином в них запускается процесс аутофагии, а также появляются признаки нарушения углеводного обмена.

При инкубации β—клеток с 3-метиладенином — ингибиторами аутофагии, жизнеспособность клеток восстанавливается.

Недавние исследования на животных показали, что имеется корреляции между манифестацией диабета и:

неправильным «сворачиванием» белка;

аномальной аутофагией;

стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭПР).

Связь диабета и рака простаты — есть ли она?

Хотя диабет является одним из факторов риска многих онкологических заболеваний органов, эпидемиологические исследования показывают, что рак простаты менее распространен среди диабетиков.

Метаанализ 14 исследований, где уровни ПСА не использовались в качестве инструмента ранней диагностики, и 5 исследований, где уровни ПСА использовались, подтвердили статистически значимое снижение риска рака простаты у мужчин, больных диабетом.

Риск снижается в среднем на 16%. Это скорее всего связано со снижением уровня тестостерона при диабете. Было высказано предположение, что на эту взаимосвязь могут влиять другие метаболические и гормональные факторы — измененные уровни инсулина и лептина, употребление статинов и метформина.

Дефектный фолдинг

В последние годы дефектный фолдинг в ЭПР рассматривается как причина нескольких хронических заболеваний, в том числе: сахарного диабета;
неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП);
рака;
болезни Альцгеймера.

Функции ЭР:

депонирование Ca;

фолдинг белков;

строительная;

биосинтетическая;

синтез инсулина (в ЭР β—клеток).

Мысль о том, что стресс ЭР — часть патогенеза сахарного диабета возникла после проведения серии испытаний.

В ходе них установлено, что при наличии предиабета проинсулиновый синтез в β—клетках протекает более активно, и за счёт этого нарушается фолдинг белков. Неправильно свёрнутые белки накапливаются в ЭР, вызывая стресс.

На предиабетической стадии встречаются следующие процессы:

инсулинрезистентность (ИР);

сверхэкспрессия проинсулина;

раскрученные молекулы белков в просвете ЭР.

Считается, что накопление белков с нарушенной трёхмерной структурой:

вызывает в β—клетках стресс ЭР;

ассоциировано с дисфункцией аутофагии (невозможностью выведения дефектных белков);

связано с повышенным образованием активных форм кислорода;

приводит к апоптозу и смерти b-клеток.

Фактор стресса активирует соответствующие сигнальные молекулы, которые впоследствии запускают работу нижележащих структур — этот процесс называется реакцией несвёрнутых белков (РНБ).

Трансмембранные киназы IREI и PERK и фактор транскрипции ATF6 распознаются сенсорными образованиями мембраны; в случае стресса киназы сигнализируют о прекращении трансляции, увеличении фолдинга белка, клеточной аутофагии и необходимости запуска апоптоза.

Последний из перечисленных процессов регулируется через активацию:

CCAAT/ гена-усилителя, связывающего гомологичный протеин;

проапоптозных сигнальных киназ — с помощью них организм обеспечивает циклические превращения повреждённых белков.

Все описанные механизмы обеспечивают регенерацию в клетках и сохранение их жизнеспособности.

Понимание сути происходящих процессов можно использовать в терапевтических целях.

Например, противостоять стрессу ЭР позволяет применение лираглутида (препятствует стресс-ассоциированному апоптозу β—клеток).

В результате каскадов, вызванных ЭР стрессом, часто возникает гипергликемия, повышается высвобождение СЖК и воспалительных цитокинов.

Митохондрии и ЭР — основные регуляторы уровня содержания внутриклеточного кальция.

Любое воздействие на депо Ca или гомеостаз активирует каскад патологических процессов, нарушающих нормальный метаболизм и ведущих к клеточной смерти.

При изменении внутриклеточного содержания кальция свойственные β—клеткам функции нарушаются. Так, например, от уровня Ca зависит экзоцитоз инсулина в гранулах — механизм, который часто не работает при СД.

Процесс секреции инсулина также зависит от уровня глюкозы крови и содержания Сa.

Последнее регистрируется Ca-зависимыми каналами. С помощью них происходит активация некоторых киназ. Кроме того, каскад, регулирующий секрецию инсулина, функционирует благодаря Ca2+/ кальмодулин-зависимым протеинкиназам II (CaMKII).

Активность CaMKII строго коррелирует с наличием симптомов сахарного диабета; ингибирование комплекса этого фермента вызывает нарушения толерантности к глюкозе.

Сa в β—клетках откладывается в митохондриях и ЭР — поражение этих органелл существенно нарушает и уровень Ca, и секрецию инсулина.

Риски развития онкологии у больных с сахарным диабетом

Содержание статьи

Риски развития онкологии

Согласно данным, предоставляемых онкологами, диабет увеличивает риск поражения печени, поджелудочной железы, толстой кишки, почек, мочевого пузыря, слизистой оболочки матки, груди и развития неходжкинской лимфомы.

Есть два типа механизмов, которые способствуют развитию злокачественных новообразований при диабете.

Первый тип
— это общие механизмы, которые способствуют онкологическим процессам во многих органах. Например, гипергликемия, гиперинсулинемия, активность препаратов, используемых при лечении сахарного диабета, поскольку они влияют на все ткани.
Второй тип
— определенные механизмы, влияющие на канцерогенез только в одном из органов.

Из-за хронического течения без выраженных симптомов диабет часто длительное время не диагностируют. Согласно эпидемиологическому исследованию, проведенному в США, у 3-5% взрослых диабет не выявлен. Доказано, что диабет является одним из факторов, повышающих риск развития злокачественных новообразований — онкологические заболевания однозначно чаще встречаются среди людей с CD