Функциональная недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите: ферментозаместительная терапия, лечебное питание

автор: В. М. Луфт, д. м. н., профессор, руководитель лаборатории клинического питания Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе

В настоящей статье мы рассмотрим рекомендуемый сотрудниками лаборатории клинического питания Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе протокол нутриционной поддержки больных при остром панкреатите.

Лечебное питание является неотъемлемым компонентом лечебного процесса, основной задачей которого является удовлетворение физиологических потребностей организма человека в пищевых веществах и энергии с учетом механизмов развития заболевания, особенностей течения основного и сопутствующего заболеваний. Особую актуальность лечебное питание, реализуемое путем искусственного субстратного обеспечения больных, приобретает при различных неотложных состояниях, при которых нутриционная поддержка должна являться обязательным компонентом их базисного лечения.

Начнем с определения. Острый панкреатит (ОП)

Острый панкреатит (ОП) — острое аутолитическое поражение поджелудочной железы, проявляющееся развитием отека органа (отечный интерстициальный панкреатит) или первично асептического панкреонекроза (деструктивный или некротизирующий панкреатит) с последующим развитием как местной, так и системной воспалительной реакции, а также разнообразным вовлечением других региональных тканей или отдаленных систем организма с высоким риском присоединения вторичной гнойной инфекции.

В настоящее время острый панкреатит представляет весьма значимую социальную проблему. Так, например, по данным стационаров Санкт-Петербурга, ОП занимает первое место в общей структуре больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, достигая 42 % от всех госпитализированных. В общей структуре хирургических больных, поступивших в НИИ СП им. И. И. Джанелидзе в период с 2002 по 2006 г., ОП также занимает первое место и имеет устойчивую тенденцию к увеличению. Медико-социальная значимость ОП определяется относительно частым (15–20 %) тяжелым течением заболевания с развитием опасных для жизни осложнений, необходимостью длительного стационарного дорогостоящего лечения больных, длительной утратой трудоспособности, частой хронизацией процесса (до 60–65 %), ранней их инвалидизацией, а также высокой летальностью больных при тяжелом течении заболевания (25–30 %).

Основу клинико-морфологической классификации острого панкреатита составляют форма заболевания, внутрибрюшные и системные осложнения с учетом распространенности некротического поражения поджелудочной железы и различных отделов забрюшинной клетчатки, фазового развития воспалительно- некротического процесса от абактериального к инфицированному.

Формы заболевания

1. Отечный (интерстициальный) панкреатит.
2. Стерильный панкреонекроз:
   по распространенности поражения: ограниченный и распространенный;
3. по характеру поражения: жировой, геморрагический, смешанный.
4. Инфицированный панкреонекроз.

Местные осложнения

В доинфекционную фазу:

1. Парапанкреатический инфильтрат (оментобурсит, объемные жидкостные образования забрюшинной локализации).
2. Некротическая (асептическая) флегмона забрюшинной клетчатки (парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой и т. д.).
3. Перитонит: ферментативный (абактериальный).
4. Псевдокиста (стерильная).
5. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно- кишечный тракт).

В фазу инфицирования:

1. Септическая флегмона забрюшинной клетчатки: парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой.
2. Панкреатогенный абсцесс (забрюшинных клетчаточных пространств или брюшной полости).
3. Перитонит фибринозно-гнойный (местный, распространенный).
4. Псевдокиста инфицированная.
5. Внутренние и наружные панкреатические, желудочные и кишечные свищи.
6. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно- кишечный тракт).

Системные осложнения

1. Панкреатогенный шок при стерильном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.
2. Септический (инфекционно- токсический) шок при инфицированном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.
3. Полиорганная недостаточность как при стерильном, так и при инфицированном панкреонекрозе и их осложнениях.

Как известно, при остром панкреатите выделяют определенные последовательно развивающиеся фазы:

I фаза — ферментативная (первые 3–7 суток заболевания), которая характеризуется развитием острого интерстициального воспаления поджелудочной железы либо формированием панкреонекроза различной степени выраженности и распространенности, ферментативным эндотоксикозом, а у части пациентов и полиорганной недостаточностью. На основании выраженности возникающих при остром панкреатите клинико- лабораторных нарушений выделяют три клинических варианта его течения: легкий, средней тяжести и тяжелый.

Легкий острый панкреатит характеризуется минимальными проявлениями дисфункции органов, отсутствием эндогенной интоксикации, быстрым положительным эффектом при проведении консервативной терапии. Морфологическим субстратом данной клинической формы является интерстициальный (отечный) панкреатит.

Хотите больше новой информации по вопросам диетологии? Оформите подписку на информационно-практический журнал «Практическая диетология»!

ПОДПИСАТЬСЯ

Тяжелый острый панкреатит проявляется выраженной эндогенной интоксикацией, эксикозом, полиорганными нарушениями, иногда панкреатогенным шоком, синдромом системной воспалительной реакции, дыхательной, почечной, кишечной недостаточностью, развитием коагулопатии и метаболической дисфункции, отсутствием улучшения или тенденцией к ухудшению состояния пациента на фоне проводимой комплексной консервативной терапии. Морфологическим субстратом данной клинической формы являются распространенный (крупноочаговый или тотально-субтотальный) стерильный или инфицированный некротизирующий панкреатит и его осложнения.

Острый панкреатит средней степени тяжести занимает промежуточное положение между вышеописанными формами и характеризуется нерезко выраженным синдромом системной воспалительной реакции, дыхательной, почечной либо кишечной недостаточностью, умеренным эндотоксикозом, улучшением состояния пациентов на фоне комплексной консервативной терапии с сохранением местной симптоматики заболевания в первые двое суток. Морфологическим субстратом данной клинической формы является мелкоочаговый умеренно распространенный некротический панкреатит.

II фаза — реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелудочной железе, так и в парапанкреатической клетчатке).

III фаза — расплавления и секвестрации (начинается с 3-й недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможны два варианта течения этой фазы:

• асептическое расплавление и секвестрация (стерильный некротический панкреатит) с образованием постнекротических кист, иногда свищей;
• септическое расплавление и секвестрация (инфицированный некротический панкреатит) с дальнейшим развитием местных и системных (часто сепсис) осложнений.

Тактика нутриционной поддержки больных при остром панкреатите предопределяется вариантом патоморфологических изменений в поджелудочной железе (отечный, некротизирующий), стадией заболевания, выраженностью патофизиологических нарушений и особенностями клинического течения острого панкреатита, а также вариантами их хирургического лечения.

Протокол нутриционной поддержки больных с острым панкреатитом представляют В. М. Луфт, д. м. н., профессор, руководитель лаборатории клинического питания Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, и научный сотрудник указанной лаборатории, к. м. н. А. В. Лапицкий.

N.B. Одним из важнейших моментов в интенсивной терапии острого панкреатита в ферментативной фазе заболевания является создание функционального покоя и подавление внешнесекреторной активности поджелудочной железы. Это предполагает временное запрещение перорального приема жидкости и пищи до полной ликвидации признаков системного «уклонения» панкреатических ферментов. При этом нормоволемическая коррекция водно-электролитного баланса в этот период осуществляется парентеральным путем.

В настоящее время показано, что при легком течении острого панкреатита (отечная форма) и признаках деструкции железы по данным компьютерной томографии назначаемое на первые 2–3 суток голодание не влияет на течение и исход заболевания и данная категория больных не требует назначения активной нутриционной поддержки.

В случаях острого панкреатита средней тяжести, и особенно тяжелого течения заболевания, которое протекает с выраженными явлениями гиперметаболизма-гиперкатаболизма, быстро прогрессирующей белково-энергетической недостаточностью, нарастающей иммунодепрессией с присоединением различных инфекционных осложнений, нутриционная поддержка, которая должна начинаться в первые 24–48 часов, является обязательной приоритетной составляющей интенсивного лечения этой категории больных.

N.B. Тяжелый острый деструктивный панкреатит более чем у 90 % больных протекает с явлениями рано развивающейся острой кишечной недостаточности и относится к заболеваниям, при которых доказана важнейшая роль условно-патогенной флоры желудочно-кишечного тракта как дополнительного источника эндогенного инфицирования больных.

При развитии острой кишечной недостаточности создаются условия для восходящей колонизации условно-патогенной флорой проксимальных отделов тонкой кишки и последующей неконтролируемой транслокации микробов и их токсинов в кровь, что является основным источником эндогенного (энтерогенного) инфицирования очагов панкреонекроза.

Синдром острой кишечной недостаточности является «мотором» и основным фактором патогенеза часто присоединяющейся у этих больных полиорганной несостоятельности. Быстрое и эффективное купирование у них явлений полиорганной несостоятельности без разрешения острой кишечной недостаточности невозможно.

Рекомендуемый протокол нутриционной поддержки больных с острым панкреатитом

Технические особенности подготовки

При поступлении всем больным с целью постоянной декомпрессии желудка и эвакуации желудочного содержимого устанавливается назогастральный зонд (исключение желудочной фазы стимуляции внешнесекреторной активности поджелудочной железы).

При легкой (отечной) форме острого панкреатита после купирования явлений амилаземии, которая наблюдается, как правило, в течение ближайших 2–3 дней, изначально разрешается пероральное дробное потребление воды (1–1,5 л/сут) и полимерных изокалорических изонитрогенных питательных смесей («Нутризона», «Нутриэна Стандарт», «Фрезубина Оригинал», «Джевити-1» и др.) в нарастающем объеме (в 1-й день по 100 мл 6 раз в день, во 2-й день по 150 мл 6 раз в день) под контролем уровня амилаземии с последующим постепенным переходом на щадящий лечебный рацион. При наличии у больных исходной гипотрофии (ИМТ менее 19 кг/м2 роста) показано внутривенное назначение 10–20%-х растворов глюкозы (150 г глюкозы в сутки) с целью обеспечения азотсберегающего эффекта.

При наличии клинических и инструментально-лабораторных признаков тяжелого острого панкреатита, который, как правило, протекает с явлениями острой кишечной недостаточности в виде кишечного пареза, наиболее целесообразна изначальная установка сразу двух зондов: назогастрального и эндоскопически назоинтестинального. Назоинтестинальный силиконовый (ЗКС-15 или, что лучше, 2-канальный ЗКС-21) следует установить на 30–40 см дистальнее связки Трейтца (выключение кишечной фазы стимуляции внешнесекреторной активности поджелудочной железы). Этот зонд предназначен, прежде всего, для декомпрессии верхних отделов тощей кишки (зона кишечного водителя ритма), эвакуации внутрипросветного токсического химуса и проведения энтеральной терапии, направленной на профилактику и лечение острой кишечной недостаточности. После установки назоинтестинального зонда и удаления эндоскопа следует рентгенологически убедиться в правильности его местоположения, так как при выведении эндоскопа зонд может сместиться в проксимальном направлении и оказаться, например, в 12-перстной кишке. Проведение в подобном случае энтеральной терапии будет сопровождаться стимуляцией кишечной фазы внешнесекреторной активности поджелудочной железы, что может ухудшить состояние больных.

Алгоритм энтеральной терапии (поддержки)

1. Энтеральная терапия начинается с внутрикишечного капельного введения через назоинтестинальный зонд химусподобного цитопротективного глюкозо-электролитного раствора (ГЭР) со скоростью 100 мл/ч («Регидрон» 1 пакетик на 1 литр воды с добавлением 1000 мг аскорбиновой кислоты и 10 мл цитофлавина) или специализированной энтеропротективной смеси «Интестамин», содержащей глутамин, антиоксиданты и электролиты.

2. Через 2 часа энтеральной инфузии осуществляется контроль остатка введенного раствора методом пассивной или активной аспирации в течение 15 минут.

N.B. Если объем остатка превышает 100 мл (> 50 % введенного ГЭР), интестинальный зонд используется для декомпрессии тонкой кишки и введения цитопротективного раствора в режиме лаважа в прежнем временном режиме. При наличии меньшего остатка объем инфузии увеличивается на 50 % с последующим контролем остатка каждые 3–4 часа.

3. По мере уменьшения сброса по интестинальному зонду при отсутствии признаков энтеропатии (чаще на 2-е сутки) с целью обеспечения внутрипросветной трофики, наряду с внутрикишечным введением цитопротективного ГЭР, назначается минимальное энтеральное питание в объеме до 300 мл/сут в виде капельного введения изокалорического (1 ккал в 1 мл) 20%-го раствора олигомерной (полуэлементной) смеси для энтерального питания («Нутризона Эдванст Пептисорб», «Пептамена», «Нутриэна Элементаль» и др.) со скоростью 60 мл/ч (адаптивный период).

N.B. Включение раннего энтерального питания в комплекс интенсивной терапии острого панкреатита повышает функциональную активность энтероцитов и защитные свойства слизистой оболочки, предупреждает восходящую колонизацию тонкой кишки условно патогенной микрофлорой, снижает выраженность эндотоксикоза, а также риск транслокации микрофлоры из кишечника в кровь и возникновение вторичных инфекционных осложнений.

4. При хорошей переносимости указанных смесей для энтерального питания на следующие сутки их количество увеличивается в 2 раза при прежнем темпе интракишечного введения. В случае плохой переносимости вводимой энтеральной питательной смеси (вздутия живота) скорость ее введения следует на некоторое время уменьшить в 2 раза. При сохраняющихся явлениях кишечной диспепсии следует временно (на 12–24 часа) вновь возвратиться к введению только глюкозо-электролитного раствора с энтеропротекторами.

Схема 1. Алгоритм выбора тактики нутриционной поддержки при остром панкреатите

N.B. Проведение коррекции: в первые 2 суток показана регулярная энтеросорбция (каждые 3–4 часа введение энтеросорбентов [«Смекты», «Неосмектина», «Полисорба»] и метаболических пробиотиков [«Хилак Форте» по 2 мл 4 раза в день]). Конечным критерием эффективности проводимых мероприятий является отхождение газов и появление самостоятельного стула.

Азотсберегающий эффект в первые 2–3 суток достигается путем парентерального введения энергетических субстратов: 150 г/сут глюкозы в виде 10%-го раствора глюкозы и 25–50 г/сут жира в виде 10–20%-х жировых эмульсий. Последние наряду с энергетической составляющей обладают и антилипаземическим действием.

5. При хорошей переносимости олигомерных смесей для энтерального питания уже на 3–4-е сутки ⅔ вводимого объема могут составлять полимерные изокалорические изонитрогенные питательные смеси. На 5-е сутки происходит дальнейшее введение полимерных изокалорических смесей для энтерального питания в нарастающем объеме или переход на равный по количеству объем полимерной гиперкалорической гипернитрогенной питательной смеси («Нутризона Энергии», «Фрезубина Энергии», «Нутрикомпа Энергии Л.», «Джевити-1,5» и др.). При этом предпочтение следует отдавать энтеральным смесям, содержащим преимущественно растворимые пищевые волокна, обладающим бифидо- и лактогенным, а также энтеросорбирующим и трофическим действием. Объем субстратного обеспечения больных на 5–6-е сутки должен составлять 20–25 ккал/кг и белка 1–1,2 г/кг в сутки.

N.B. Необходимо отметить, что расчет потребности больных в энергии и белке у пациентов с избыточным весом и ожирением следует осуществлять на рекомендуемую (идеальную), а у больных с исходной эйтрофией и гипотрофией на фактическую массу тела.

6. При наличии стойкой гипергликемии более 10 ммоль/л следует использовать специализированные полимерные смеси для энтерального питания типа «Диабет». Предпочтение следует отдавать питательным смесям с наименьшим гликемическим индексом и содержащим в своем составе преимущественно ферментируемые (растворимые) пищевые волокна (выраженный пребиотический и трофический эффекты).

N.B. После купирования явлений амилаземии проводится водная тест- проба по оценке моторно-эвакуаторной функции желудка (болюс 200 мл), и при ее сохранности начинается частичное (50%-е) назогастральное введение смеси для энтерального питания с контролем уровня амилазы крови. Наличие хорошей переносимости назогастрального питания и нормальных показателей амилазы крови позволяет полностью перейти на введение их в желудок.

Базисный протокол энтеральной и нутриционной поддержки больных с острым деструктивным панкреатитом при раннем купировании явлений острой кишечной недостаточности

Таблица 1. 1–4-е сутки

Таблица 2. 5–7-е сутки

Примечания:

1. Изначальная установка двух зондов — желудочного для декомпрессии, интестинального 30–40 см дистальнее связки Трейтца для проведения энтеральной поддержки и питания (обязательный контроль правильности установки интестинального зонда).
2. Состав глюкозо-электролитной смеси — на 1 литр воды «Регидрона» 1 пакетик + аскорбиновая кислота 1 г + «Цитофлавина» 10 мл + «Смекты» 5 пакетиков.
3. Со 2-х суток дополнительно на 3–4 недели назначается метаболический пробиотик «Хилак Форте» по 2 мл 4 раза в день.
4. При наличии стойкой гипергликемии более 10 ммоль/л перейти на введение сбалансированных специализированных энтеральных питательных смесей типа «Диабет», обеспечивающих нутритивные потребности пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
5. При благоприятном течении процесса и сохранности глотательной функции (при отсутствии ферментемии и сброса по желудочному зонду более 500 мл/сут) начиная с 6-х суток зонды могут быть удалены. Назначается пероральный дробный прием смеси для энтерального питания с пищевыми волокнами с подключением щадящего лечебного рациона.
6. При невозможности реализации энтерального питания начиная с 3-х суток проводится полное парентеральное питание (энергия 25–30 ккал/кг, белок 1–1,2 г/кг в сутки) до момента появления возможности зондового или перорального питания.

7. Показаниями к возможному удалению зондов и переходу к пероральному дробному потреблению современных энтеральных полимерных смесей методом сипинга (чаще это 6–7-е сутки), а также последующему переходу к щадящему лечебному рациону являются:

• отсутствие признаков гастродуоденостаза и энтеропатии;
• отсутствие амилаземии;
• купирование явлений эндотоксикоза;
• стабилизация состояния пациентов;
• наличие аппетита;
• сохранность глотательной функции.

N.B. При переходе к щадящему лечебному рациону в течение 15–20 дней целесообразно в качестве дополнительного источника повышения его биологической ценности применять энтеральные полимерные смеси (частичный сипинг по 200 мл 2–3 раза в день — «Нутридринк», «Суппортан» напиток, «Нутрикомп Дринк», «Фортикер» и др.).

8. В случаях развития у пациентов выраженного перипанкреатического инфильтрата и отека, наличия инородных тел (дренажей, тампонов), сдавливающих извне желудок и 12-перстную кишку и нарушающих их проходимость, а также при диспепсических расстройствах в виде тошноты, рвоты, отсутствия аппетита возобновляется или продолжается назоеюнальное зондовое питание. По мере рассасывания инфильтрата, восстановления моторики и проходимости верхних отделов желудочно-кишечного тракта зонды удаляются и больной постепенно (см. выше) переводится на пероральное щадящее питание.

Схема 2. Выбор тактики нутриционной поддержки при остром панкреатите (легкое течение)

Схема 3. Выбор тактики нутриционной поддержки при остром тяжелом панкреатите

Поджелудочная железа (ПЖ) занимает особое положение в ряду секретирующих органов, осуществляя эндокринную и экзокринную функции, регулирует важные метаболические процессы в организме. Результатом экзокринной (или внешнесекреторной) функции ПЖ является продукция панкреатического секрета, содержащего основные пищеварительные ферменты — липазу, протеазу и амилазу, а также воду с содержащимися в ней электролитами, осуществляющие роль «буфера» в полости двенадцатиперстной кишки (ДПК), поддерживая оптимальное для гидролиза элементов пищи рН 7,5-8,5 и ощелачивая кислый желудочный химус.

В норме ПЖ продуцирует в сутки 1,5-2,5 л панкреатического сока, постпрандиальная (стимулированная) секреция составляет около 4,7-5,0 мл/мин, что напрямую зависит от приема пищи, ее состава и количества. В полость ДПК за сутки поступает 10-20 г пищеварительных ферментов, и в целом секреция белка ациноцитами достигает 20 г [1].

Пищеварительные ферменты синтезируются и поступают в полость ДПК в зимогенной неактивной форме. Трипсиноген под действием энтерокиназы/дуоденазы энтероцитов переводится в активный трипсин, являющийся ключевым ферментом в индукции других неактивных протеаз, представленных химотрипсиногеном, проэластазой, прокарбоксипептидазой, которые переходят в активные химотрипсин, эластазу и карбоксипептидазу. При совместном действии активные протеазы осуществляют больший протеолитический эффект, расщепляя пептидные связи аминокислот белков до поли- или олигопептидов. Одним из условий полноценного действия протеолитических ферментов является основная реакция среды. В кислой среде протеазы инактивируются. Так, при значениях рН менее 3,5 инактивация достигает 50%. При недостаточном поступлении или разрушении протеазы могут быть в некоторой степени компенсированы действием кишечных протеаз или пептидаз. α-Амилаза воздействует на полимерные углеводы (крахмал, гликоген, пектины) с образованием мальтозы, мальтотриозы и смеси других олигосахаридов. Активность амилазы зависит от наличия в среде достаточного содержания ионов хлора. Для действия амилазы оптимальное значение рН в полости ДПК составляет 7,0-7,2. При недостаточности панкреатической α-амилазы в ходе пищеварения ее действие компенсируют амилазы слюны или кишечника. Гидролиз жиров осуществляется с помощью липазы, колипазы, фосфолипазы A2 и стеринэстеразы панкреатического секрета. Ациноциты синтезируют липазу в активной форме, однако ее действие ограничено строгой специфичностью (гидролиз эмульгированных пищевых триглицеридов с образованием моноглицеридов и жирных кислот). Панкреатическая липаза реализует свою деятельность в полости ДПК в присутствии желчи. Соли желчных кислот вместе с фосфолипидами эмульгируют водонерастворимые липиды пищи. В полости ДПК повышают активность липазы соли желчных кислот, ионы кальция и хлорид натрия. Липаза в большей степени по сравнению с другими ферментами подвергается протеолитическому гидролизу, быстрому разрушению при рН менее 5,0 и не компенсируется другими липолитическими ферментами. Постпрандиальная экскреция липазы составляет около 140 тыс. ЕД/ч в течение 4 ч, т.е. 560 тыс. ЕД липазы. У здоровых людей в фазу пищеварения в течение 6 ч выделяется 300-600 тыс. МЕ липазы [1-4].

Участие панкреатических ферментов в пищеварительном конвейере является отражением экзокринной активности железы и зависит от внутренних и внешних факторов, регулирующих секрецию, отток и активацию энзимов ПЖ в полости ДПК.

Нарушение пищеварительной функции панкреатических ферментов определяют как экзокринную (внешнесекреторную) недостаточность. Экзокринную недостаточность ПЖ следует отличать от нарушения активности панкреатических ферментов в полости тонкой кишки при пищеварении. Это отличие служит основой для выделения первичной и вторичной панкреатической недостаточности. Первичная экзокринная панкреатическая недостаточность (рис. 1)

Рисунок 1. Первичная внешнесекреторная недостаточность. развивается вследствие уменьшения объема функционирующей экзокринной части органа на фоне атрофии, фиброза, резекции или замещения части ПЖ объемными образованиями (абсолютная внешнесекреторная панкреатическая недостаточность). Развитие относительной экзокринной недостаточности наблюдается при нарушении оттока панкреатического секрета в ДПК от внутрипанкреатических протоков до большого дуоденального сосочка в результате обструкции протоков ПЖ густым секретом, преципитатом, конкрементом, стриктурами, кистой или опухолью [2, 4, 5].

Вторичная панкреатическая недостаточность (рис. 2)

Рисунок 2. Вторичная внешнесекреторная недостаточность. — нарушение работы панкреатических ферментов в полости тонкой кишки, обнаруживается, как правило, при функциональной или органической патологии желудка, ДПК, билиарной системы. В ДПК панкреатические ферменты, поступающие вместе с химусом и желчью, вследствие ряда физиологических процессов подвергаются активации. Стимулированные химусом энтероциты секретируют секретин и холецистокинин, регулирующие секрецию панкреатических ферментов и бикарбонатов клетками ПЖ. При снижении синтеза секретина и холецистокинина, нарушении секреции панкреатических ферментов, плохом перемешивании химуса с панкреатическим соком и желчью, асинхронном поступлении желчных кислот в полость тонкой кишки, изменении внутрикишечной микробной контаминации полости кишки или дефиците энтерокиназы формируются условия для инактивации ферментов ПЖ в полости тонкой кишки [2, 4, 6].

Клиническими проявлениями экзокринной недостаточности ПЖ являются синдромы мальабсорбции и мальдигестии с развитием трофологической недостаточности разной степени выраженности (от латентной до выраженных дистрофических изменений органов и тканей). Одним из основных диагностических критериев оценки степени выраженности мальдигестии является стеаторея — потеря нейтрального жира с калом в течение суток в результате уменьшения секреции или активности панкреатической липазы и нарушения гидролиза липидов. Снижение синтеза бикарбонатов клетками протоков ПЖ при внутрипротоковой гипертензии способствует закислению полости ДПК. В кислой среде происходит преципитация желчных кислот, что препятствует формированию мицелл, нарушению эмульгирования и солюбилизации жиров в кишечнике. Это потенцирует инактивацию панкреатической липазы и мальабсорбцию жиров. Неабсорбированные жиры подвергаются в кишечнике бактериальному гидролизу и стимуляции секреторной активности клеток кишечника, что клинически проявляется в виде полифекалии и характерном «жирном» стуле повышенной вязкости, кашицеобразном трудно смываемом со стенок унитаза, с неприятным каловым запахом и лиентереей (остатки непереваренной пищи в стуле). Активация процессов гидроксилирования жиров бактериями и накопление токсичных продуктов незавершенного пищеварения приводят к повышению содержания газов в кишечнике, развитию длительного и мучительного метеоризма, который часто является единственным субъективным клиническим симптомом, отражающим панкреатическую мальдигестию на фоне ферментативной недостаточности [4, 5, 7, 8]. Также широко используется определение фекальной эластазы 1 методом иммуноферментного анализа. Снижение уровня эластазы в кале специфично указывает на нарушение работы панкреатических ферментов и используется при оценке эффективности заместительной терапии.

Также для оценки степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ оценивается динамика массы тела. При первых атаках панкреатита на фоне абдоминальной панкреатической боли снижение массы тела происходит в основном за счет соблюдения строгой щадящей диеты, направленной на создание функционального покоя и уменьшения секреторной активности железы. Кроме того, выраженные боли нередко стимулируют развитие ситофобии (боязнь приема пищи). Однако с прогрессированием внешнесекреторной недостаточности, нарушением всасывания и уменьшением ферментной обработки нутриентов развивается белково-энергетическая недостаточность с дефицитом жирорастворимых витаминов и микроэлементов, дегидратацией, анемией и значительным похуданием [3, 7, 9].

Препаратами выбора для лечения экзокринной недостаточности ПЖ являются ферментные препараты на основе комплекса панкреатических ферментов. Действующий субстрат ферментных препаратов — панкреатин, пищеварительный экстракт из секрета ПЖ свиней или крупного рогатого скота, поликомпонентное вещество, содержащее протеазы, липазы и α-амилазу, направленное на гидролиз соответствующих компонентов пищи белков, жиров и углеводов. Выбор препарата панкреатина, его дозы и длительность приема зависят от показаний и целей лечения и составляют основу заместительной ферментной терапии — введение в полость тонкой кишки (ДПК и проксимального отдела тонкой кишки) достаточной дозы ферментных препаратов для адекватного компенсирования абсолютной или относительной экзокринной панкреатической недостаточности, возникшей по разным причинам [2, 4, 10-13]. Целью заместительной терапии является восполнение пищеварительных ферментов для купирования мальабсорбции.

Экзогенные ферменты оказывают прямое действие на синтез панкреатических энзимов, что имеет значение в патогенезе хронического панкреатита (ХП), и косвенное, регулируя пищеварение в полости тонкой кишки и улучшая секреторный ответ энтероцитов. Благодаря влиянию на внутрикишечное пищеварение, спектр показаний использования панкреатических ферментов достаточно широк — хронические заболевания ПЖ, различные энтеропатии, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), заболевания печени и желчевыводящих путей, состояния после хирургических операций на желудке, тонкой кишке, билиарной системе и ПЖ. Назначение препаратов панкреатина возможно также и с симптоматической целью для купирования абдоминальной панкреатической боли, благодаря угнетающему действию вводимых протеаз на секрецию релизинг-пептидов серотонина и холецистокинина и блокирование собственных ферментов ПЖ, обеспечивая функциональный покой и снижение секреторного напряжения панкреатоцитов [9]. История использования в медицинской практике панкреатических ферментов составляет около 150 лет (впервые экстракт ПЖ теленка применил в 1859 г. J.A. Fles для лечения больного сахарным диабетом), однако дискуссии по вопросам достаточной дозы, длительности применения и развития побочных эффектов на фоне приема этих лекарственных средств продолжаются. Учитывая сложные физиологические процессы регулирования работы панкреатических ферментов, а также влияние внепанкреатических факторов (особенности секреции желудка, ДПК и билиарной системы, моторики верхних отделов ЖКТ, гормонального и бактериального спектра полости тонкой кишки и абсорбции), подбор рациональной заместительной ферментной терапии представляется довольно сложной задачей. Отражением этого является и то, что на практике причинами неэффективности заместительной терапии являются врачебные ошибки в диагностике панкреатической недостаточности и неправильная тактика лечения.

На эффективность заместительной терапии экзокринной недостаточности ПЖ в первую очередь влияет адекватность выбранной дозы. Доза препаратов панкреатина выражается в международных единицах активности липазы. По данным исследований, из всех ферментов панкреатического сока в большей степени страдает секреция и активация липазы [12, 14], обусловленная ее инактивацией протеолитическим гидролизом, что проявляется наличием нейтрального жира в фекалиях при микроскопии кала, т.е. стеатореей разной степени выраженности. На начальных этапах формирования экзокринной недостаточности при ХП в первую очередь наблюдается липазная недостаточность. В дальнейшем появляется креаторея, указывающая на недостаточность панкреатических протеаз, функцию которых некоторое время компенсируют кишечные ферменты. Угнетение секреции амилазы наблюдается при практически полном выключении ферментов ПЖ из процессов пищеварения, так как амилаза слюны и кишечника восполняет недостаток панкреатической амилазы, предотвращая развитие амилореи.

Мальабсорбция не развивается при поступлении в ДПК 5-10% от физиологически секретируемой липазы, что составляет 28 тыс. ЕД липазы на прием пищи [2, 8]. По данным ряда авторов, нарушение всасывания в кишечнике наблюдается при снижении секреции трипсина и липазы на 90-95% [14] при значительном уменьшении объема паренхимы железы на 80-95% на фоне длительного воспалительно-деструктивного процесса. Этим объясняется отсутствие явных клинических признаков нарушения внутрикишечного пищеварения и мальабсорбции у некоторых больных в первые годы заболевания. Длительное время стеаторея может оставаться единственным признаком нарушения работы ПЖ. Таким образом, оценка динамики степени выраженности стеатореи позволяет судить об уровне панкреатической недостаточности и правильности выбранной дозы ферментного препарата у больных с ХП.

Выбор дозы ферментного препарата для каждого пациента должен осуществляется индивидуально с учетом разных факторов и зависит от возраста пациента, объема здоровой ткани ПЖ и степени внутрисекреторной недостаточности, состояния желудка и ДПК, сопутствующей патологии, дополнительного приема лекарственных препаратов и особенностей диеты больного. Клиническими критериями эффективности заместительной ферментной терапии внешнесекреторной недостаточности являются уровень фекальной эластазы, степень стеатореи, увеличение массы тела пациента, нормализация стула (менее 3 раз в сутки), уменьшение метеоризма [10].

В зависимости от уровня эластазы по результатам эластазного теста подбор дозы ферментного препарата у больных ХП может варьировать от 25 тыс.

до 150 тыс. ЕД липазы в сутки (см. таблицу)

[2].

В рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом (11 клиник Индии) исследовании по оценке эффективности и безопасности

использования панкреатина 40 тыс. ЕД при каждом приеме пищи при лечении 34 больных ХП с экзокринной панкреатической недостаточностью достоверно показаны высокий процент редукции

стеатореи и повышение коэффициента абсорбции жира по сравнению с группой плацебо [15]. Согласно дизайну исследования пациенты принимали 6-9 капсул панкреатина 40 тыс. ЕД/сут (Creon

20 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день в основные приемы пищи и по 1 капсуле 2-3 раза в день в неосновные) в течение 26 нед. Коэффициент абсорбции жира рассчитывали по формуле: 100·[(содержание жира в пище–содержание жира в фекалиях)/содержание жира в пище]. Следовательно, выбор ферментного препарата для заместительной терапии должен быть на стороне высокодозовых форм с активностью липазы более 20 тыс. ЕД. Кроме того, высокое содержание ферментов в препарате позволяет сократить кратность его приема в сутки при сохранении оптимально подобранной терапевтической дозы липазы и достигнуть ожидаемого эффекта [10].

Для правильного подбора дозы панкреатина необходимо также учитывать, что панкреатин теряет свою активность в полости желудка вследствие разрушения ферментов желудочным соком, особенно у лиц с высокой секреторной активностью желудка и/или замедленной эвакуацией содержимого желудка в ДПК [6]. Это встречается не только при патологических состояниях, но и при приеме некоторых лекарственных препаратов или пищи, влияющих на секреторную или моторно-эвакуаторную функции верхних отделов ЖКТ. Именно поэтому исторически в создании устойчивой формы панкреатина большое значение отводится формам защиты активного вещества от агрессивной среды желудка. Это кислотоустойчивые оболочки, препятствующие преждевременному высвобождению активного вещества в кислой среде желудка, с последующим разрушением и инактивацией ферментов. В ферментных препаратах IV поколения, использующихся для заместительной терапии, имеется двойной уровень оболочечной защиты — защита капсулой и защита пленкой, покрывающей микротаблетки, находящиеся внутри капсулы. Капсула, устойчивая к воздействию кислоты, беспрепятственно продвигается в зону тела и антрального отдела желудка, где происходит перемешивание пищи и мини-микросфер, высвобожденных из капсульной оболочки и тоже покрытых кислотоустойчивой пленкой. Полное перемешивание химуса и мини-микросфер способствует одновременному пассажу их в полость ДПК, где освобожденные энзимы панкреатина активируют сложные процессы пищеварения. Максимальную площадь соприкосновения панкреатина с химусом, улучшение их перемешивания и своевременную эвакуацию из желудка обеспечивают частицы диаметром менее 2,0 мм [5, 10, 13]. При размере частиц более 2,0 мм наблюдается асинхронное поступление пищи и панкреатина, что затрудняет абсорбцию жира, и клинически не удается достичь полной редукции стеатореи даже при использовании больших доз липазы. В сравнительных исследованиях достоверно указано на более высокую эффективность капсулированных форм панкреатинсодержащих препаратов по сравнению с таблетированными. Капсульные формы эффективнее купируют болевой синдром и клинически значимо снижают проявления внешнесекреторной недостаточности ПЖ [10]. В настоящее время такие исследования не представляют широкого интереса, так как накоплен обширный материал, доказывающий высокую эффективность ферментных препаратов IV поколения и, следовательно, именно такие формы являются выбором при терапии панкреатической недостаточности любой степени тяжести [11, 16].

Кроме того, прием панкреатинсодержащих препаратов повышает эффективность комплекса мероприятий, направленных на нормализацию эвакуаторно-моторных и секреторных расстройств верхних отделов ЖКТ, и предотвращает проявления вторичной панкреатической недостаточности.

Полиферментные препараты назначаются с любой жирсодержащей пищей во время еды. Так как приемы пищи у пациентов с ХП, как правило, неравнозначны и отличаются по рациону, дозу панкреатина необходимо подбирать в зависимости от вида пищи. При неэффективности дозу постепенно увеличивают. Возможные причины неэффективности заместительной терапии [2]:

— неправильно установленные диагноз и степень внешнесекреторной недостаточности;

— наличие сопутствующей патологии, являющейся дополнительной причиной развития мальабсорбции или вторичной панкреатической недостаточности (заболевания тонкой кишки, тиреотоксикоз, сахарный диабет, цирроз печени, снижение рН среды желудка и ДПК, нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике и др.);

— назначение ферментов, не имеющих кислотозащитной оболочки и состоящих из частиц (таблеток) диаметром более 2 мм;

— назначение препаратов, содержащих дополнительные компоненты, например желчь, что усиливает диарею;

— назначение неадекватно низких доз панкреатина;

— несоблюдение больным схемы терапии, снижение кратности приема, прием в неправильное время — до или после еды.

Заместительная ферментная терапия больным ХП показана пожизненно, но дозы ферментных препаратов корректируются с учетом динамики клинических проявлений мальабсорбции, изменений пищевого рациона, состояния соседних органов и систем, использования средств вспомогательной терапии (ингибиторов протонной помпы, спазмолитиков, прокинетиков, пробиотиков, антиоксидантов, витаминов и минералов). При тяжелых формах ХП с выраженной внешнесекреторной недостаточностью для заместительной терапии доза панкреатина в расчете на липазу может достигать

150 тыс. ЕД липазы в сутки [6].

Среди побочных эффектов панкреатинсодержащих препаратов наиболее часто наблюдается аллергическая реакция в виде кожных высыпаний, крапивницы и зуда кожи при непереносимости свиного белка. H. Friess и соавт. доказали несостоятельность утверждения о нарушении функции и структуры ПЖ при использовании больших доз панкреатина. В течение 4 нед здоровые волонтеры применяли панкреатин в дозе 360 тыс. ЕД липазы. В результате проведенных исследований ни у одного добровольца не было установлено каких-либо изменений функции или структуры железы, также не наблюдалось значимых побочных реакций [2]. Дискуссии вызывает и вопрос о развитии фиброзной колонопатии, наблюдающейся при длительном использовании полиферментных препаратов в дозе более 50 тыс. ЕД липолитической активности на

1 кг массы тела в сутки [17]. Фиброзная колонопатия — довольно редкое побочное явление (фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки, определяемый гистологически в виде выраженного разрастания в подслизистом слое зрелой фиброзной ткани, при ирригоскопии — сужение просвета кишки и утолщение ее стенки). Патогенез не известен. В наблюдения, проведенных в последние годы, показано, что фиброзная колопатия с одинаковой частотой встречается и у пациентов, не употребляющих полиферментные препараты. Ведутся активные дискуссии о побочных влияниях фталатов, широко используемых не только в фармацевтической практике. Метаболиты фталатов были выделены из мочи больных муковисцидозом, находящихся на заместительной панкреатической терапии. Однако достоверных доказательств токсического воздействия фталатов на организм не получено, в связи с этим ограничения по использованию ферментных препаратов, содержащих в капсульной оболочке фталаты, касаются в основном беременных. Также возможными побочными эффектами полиферментных препаратов могут быть дискомфорт в животе, запоры, гиперурикемия, болезненное ощущение в полости рта, раздражение кожи перианальной области, снижение всасывания фолиевой кислоты и железа [6].

Таким образом, для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности показаны препараты, удовлетворяющие следующим требованиям [2]:

— оптимальный физиологический состав ферментов;

— кислотоустойчивость;

— оптимальное действие при рН 4-7;

— равномерное и быстрое перемешивание с пищей;

— одновременный пассаж с пищей через привратник и пилорический сфинктер;

— быстрое и 100% высвобождение ферментов в ДПК;

— безопасность.