Синдром Жильбера: причины, симптомы, диагностика, лечение

Опубликовано: 30.07.2021 12:45:00 Обновлено: 30.07.2021

Синдром Жильбера – самая распространенная форма наследственного пигментного гепатоза, характеризующаяся нарушением обмена билирубина вследствие генетического дефекта микросомальных ферментов печени. Часто заболевание протекает бессимптомно многие годы, но под действием провоцирующих факторов могут возникать интермиттирующая желтуха, диспепсические и астеновегетативные расстройства.

Диагностика требует сбора семейного анамнеза, проведения лабораторных и инструментальных исследований. В лечении синдрома Жильбера применяются медикаментозные препараты разных групп.

Синдрому Жильбера по МКБ соответствует код E80.4. Мужчины страдают данным заболеванием в четыре раза чаще женщин. В целом же распространенность патологии в европейских и азиатских странах не превышает 5%.

Общие сведения

Существует много заболеваний, которые проявляются повышением уровня билирубина — это желчный пигмент (компонент жёлчи), который образуется при распаде гемоглобина и миоглобина (белки, содержащие гем). Среди таких заболеваний можно назвать синдром Жильбера (код по МКБ-10 E80.4).
В течение суток в организме образуется 200-450 мг билирубина, который в крови присутствует в двух видах — непрямой (образуется в количестве 250 мг при ежедневном распаде эритроцитов) и прямой (образуется в печени путем связывания и выводится с желчью). Непрямой билирубин, поступив в клетки печени, связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента. Соединение его с глюкуроновой кислотой становится растворимым в воде, поэтому легко переходит в желчь и выделяется с калом, некоторая часть с мочой. Непрямой билирубин токсичен, прямой — менее токсичен, поскольку связывается в печени с глюкуроновой кислотой (его называют еще связанным). Ключевым в процессе связывания билирубина является фермент печени глюкуронилтрансфераза, при недостатке которого непрямой билирубин не связывается в печени и повышается его уровень в крови (билирубинемия).

Синдром Жильбера, что это такое простыми словами? Это наследственное нарушение обмена билирубина, которое связано с дефицитом или снижением активности глюкуронилтрансферазы. Заболевание относится к классу ферментопатий. Мутация в определенном гене А(ТА) 7ТАА является причиной недостаточности фермента и нарушения захвата билирубина, в результате чего нарушается конъюгация непрямого билирубина и повышается его уровень в крови — доброкачественная билирубинемия за счет несвязанного билирубина. Увеличение его уровня в крови способствует накоплению в тканях и этим объясняется желтушность. Если сказать совсем простыми словами, синдром Жильбера — это периодически возникающее умеренное желтушное окрашивание кожи, склер глаз и слизистой полости рта.

Фото, демонстрирующее пожелтение склер

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии, к которым относится синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Ротора, Мейленграхта — это врожденные энзимопатии без выраженного изменения структуры печени, без признаков гемолиза и холестаза.

Синдром Жильбера характеризуется высокой распространенностью — им страдает каждый десятый житель Земного шара. Соотношение мужчин и женщин 3:1. Заболевание относится к скрытым дефектам обмена, которые проявляются от 3 до 13 лет, но преимущественно в подростковом возрасте. Латентная форма не проявляет себя никакими симптомами и выявляется случайно при обследовании. Различают «врожденный» вариант синдрома (проявления развиваются в 12-30 лет) и синдром Жильбера, при котором клинические проявления манифестируют после острого вирусного гепатита.

Манифестация врожденного варианта заболевания возникает после физического напряжения, погрешностей в диете, заболеваний, протекающих с температурой (ОРВИ, грипп), а также после психических стрессов и голодания. Интенсивность желтухи при любом варианте заболевания в период обострения невысокая. В данной статье мы подробно рассмотрим болезнь Жильбера: что это такое, как лечить, какие опасности могут быть с ней связаны и как предупредить обострения.

Лечение патологии

Лечение синдрома Жильбера подразумевает уменьшение физической, психоэмоциональной нагрузки, диетотерапию и медикаментозную поддержку. Чтобы понизить уровень билирубина в кровеносном русле требуется комплексный терапевтический подход.

Врач рекомендует не посещать спортзал, отказаться от алкоголя, ограничить время пребывания на открытом солнце, а также отменяет прием гепатотоксичных препаратов.

Спортсмен должен строго контролировать нагрузку, иначе прогрессии болезни не избежать. Регулярно требуется проходить профилактическое обследование для анализа активности патологического процесса. Даже при ремиссии спортивные занятия должны проводиться в щадящем режиме.

Еще одно противопоказание для юношей с заболеванием Жильбера это служба в армии. Согласно приказу министерства обороны, для призывников отдельно оговаривается место и условия ее проведения. Армия и спорт могут присутствовать в жизни мужчины, однако в строго ограниченном объеме и со специально подобранным режимом.

Медикаментозное

Чтобы снизить количество пигмента в кровеносном русле, необходимо принимать следующие препараты:

1. индукторы ферментов, такие как фенобарбитал, зиксорин, действие которых направлено на уменьшение количества билирубина;
2. сорбенты (атоксил, полисорб), необходимые для ускорения выведения пигмента с каловыми массами.

С профилактической целью для предупреждения обострения патологии рекомендуются:

• гепатопротекторы (эссенциале, карсил) для защиты печеночных клеток;
• холеретики (аллохол) стимулируют образование желчи;
• холекинетики (холосас) имеют желчегонный эффект, облегчают отток;
• витамины группы В

Из физиотерапевтических процедур предпочтение отдается фототерапии, которая способствует уменьшению желтизны кожных покровов. Еще одни возможный метод воздействия на патологию это нетрадиционное лечение. Народный подход подразумевает прием отваров на основе желчегонных растений, а также использование ванночек с травами. В рецепт может входить шиповник, кукурузные рыльца, расторопша, календула и бессмертник.

Диета при синдроме Жильбера

При обострении болезни назначается диета, которая соответствует столу №5. Питание должно быть дробным (до шести раз в сутки), небольшими порциями. Ежедневно следует пить не меньше полутора литров жидкости (некислые компоты, травяной чай, отвар шиповника).

Запрещенный перечень продуктов включает жирные, жареные блюда, острые специи, бобовые, щавель, кофе, газировку, сдобу и шоколад. Суточная калорийность не должна превышать 2800 ккал. Рекомендуются растительные жиры, обезжиренная рыба, молочка и овощи (тыква, картофель, морковь).

Блюда должны быть в перетертом виде и подаваться теплыми.

Пример меню стола №5:

Эффективная ли гомеопатия

Лечение болезни Жильбера может включать гомеопатию. Зачастую назначается Хепель. Препарат оказывает гепатопротекторное действие, защищает клетки печени от агрессивного воздействия окружающих факторов.

Кроме того, гомеопатия обладает желчегонным, противовоспалительным и спазмолитическим эффектами. Лекарственное средство выпускает в таблетированной форме для сублингвального рассасывания (под языком). Оно назначается для восстановления печеночных функций при холестазе, холецистите, желчекаменной болезни и гепатитах.

К числу противопоказаний относится индивидуальная непереносимость составляющих препарата. Трижды в сутки следует рассасывать таблетку за полчаса до еды.

Патогенез

Процесс связывания билирубина в печеночной клетке сложный и нарушения на любом этапе оказывают влияние на развитие заболевания. Роль печени в обмене билирубина заключается прежде всего в захвате его печеночными клетками из крови и доставке внутрь гепатоцита при помощи транспортных белков и фермента билитранслоказы. Недостаточность этого фермента, который контролирует захват и транспортировку билирубина в печеночную клетку, приводит к нарушению захвата билирубина гепатоцитами и важное значение в патогенезе заболевания. Внутри гепатицита билирубин должен перенестись к микросомам, внутри которых он связывается с глюкуроновой кислотой. За этот перенос отвечает еще один фермент — глутатион-S-трансфераза, при дефиците которого будет нарушаться доставка в микросомы.

И, наконец, фермент глюкуронилтрансфераза обеспечивает перенос глюкуроновой кислоты к билирубину для его связывания внутри микросом. Недостаток этого основного фермента связан с мутациями гена UGT1A1 — у пациентов в гене имеется один лишний повтор ТА. В результате такой мутации, активность фермента снижается на 10-30%. Нарушение связывания непрямого билирубина в печении приводит к тому, что повышается его уровень в крови — развивается гипербилирубинемия, визуальным проявлением которой является желтуха.

Прогноз и профилактика

Прогноз заболевания в любом возрасте благоприятный. Гипербилирубинемия при синдроме Жильбера сохраняется пожизненно, но носит доброкачественный характер, не сопровождается прогрессирующими изменениями в печени и не оказывает влияние на продолжительность жизни.
Источник статистических данных: Наглядная детская гастроэнтерология и гепатология: учеб. пособ. — Кильдиярова Р. Р., Лобанов Ю. Ф. 2013. — 124 с. : ил. (Глава 6. Болезни печени (vmede.org).

Автор:

Пугонина Татьяна Алексеевна, Терапевт

Классификация

По вариантам течения выделяют:

• Диспептический.
• Астеновегетативный.
• Желтушный.
• Латентный.

При диспептическом варианте на первый план выступают: тошнота, возможна рвота, изжога, боль в правом подреберье. Астеновегетативный вариант протекает с выраженной слабостью, утомляемостью, головными болями, бессонницей, потливостью, тревожностью, дискомфортом в области сердца. При желтушном варианте появляется желтушное окрашивание кожи лица, ладоней, стоп и склер, при этом цвет мочи и кала не изменен. У лиц с гетерозиготным статусом отмечается латентная форма заболевания, которая проявляется только при проведении нагрузочных проб (проба с голоданием, приемом фенобарбитала, введением никотиновой кислоты).

У 30% лиц с гомозиготным типом носительства гена отмечается высокий уровень билирубина и тяжелые клинические проявления с желтухой разной степени выраженности. Первый эпизод желтухи появляется после переутомления или чрезмерной физической нагрузки чаще всего в пубертатном возрасте, что связано с повышением уровня половых гормонов. Для заболевания характерна определенная сезонность — с февраля по июль. Всплеск обострений в феврале связан с острыми респираторными заболеваниями, а вначале лета — с повышенной инсоляцией, которая вызывает повышенное пигментообразование. Для больных характерно снижение детоксикационной функции печени.

Чем опасен синдром Жильбера? В целом заболевание имеет благоприятное течение и не осложняется циррозом печени. Синдром Жильбера опасен относительно, поскольку может усугубляться дисфункция желчевыделительной системы, развиваться хронический холецистит, дуоденит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Опасен также этот синдром тем, что возможно развитие ЖКБ. Синдром Жильбера часто сочетается с прочими наследственными заболеваниями (синдром Элерса-Данло и Марфана). Данные больные имеют повышенный риск развития побочных реакций при приеме некоторых медикаментов.

В соответствии с расписанием болезней, которое содержит требования к здоровью призывников, армия для юношей с синдромом Жильбера не противопоказана, отсрочка им не предоставляется, и они не комиссуются. Однако военнослужащему необходимо организовать подобающие условия: хорошее питание и отсутствие чрезмерных физических нагрузок. Но в воинской части выполнить эти требования сложно. Эти медицинские предписания выполнимы при службе солдата в штабе. Но лицам с данным заболеванием отказывают в учебе в военных ВУЗах.

Наследуемое нарушение пигментного обмена отмечается также при синдроме Криглера-Найяра, который встречается в двух вариантах. Синдром Криглера-Найяра I типа связан с отсутствием глюкуронилтрансферазы в клетках печени. Для него характерна интенсивная желтуха, которая возникает у ребенка с первых дней жизни. Уровень непрямого билирубина выше нормы в 15-50 раз и отсутствует прямая фракция билирубина. Назначение фенобарбитала при этом типе неэффективно. Заболевание протекает с повреждением билирубином ядер мозга и может быть летальный исход. Трансплантация печени — единственный способ лечения.

Синдром Криглера-Найяра II типа связан с уменьшением активности фермента, поэтому интенсивность желтухи меньше, чем в предыдущем случае и, соответственно, непрямой билирубин повышен не более, чем в 20 раз и определяется прямая его фракция. Важной особенностью является хороший ответ на лечение фенобарбиталом. Развитие билирубиновой энцефалопатии встречается очень редко. В прогностическом плане II тип заболевания более благоприятный.

Основные причины заболевания

Основная причина развития синдрома Жильбера – наследственная мутация гена, который располагается на второй хромосоме и отвечает за синтез специфического фермента под названием глюкоронозилтрансфераза. Это биологически активное соединение образуется в клетках печени и является стимулятором взаимодействия свободного билирубина с глюкуроновой кислотой в результате которого полученный комплекс беспроблемно покидает организм.

Снижение глюкуронозилтрансферазы в сыворотке крови до 80% от необходимого количества является предпосылкой для прекращения выполнения ферментом своей прямой функции и, соответственно, трансформации неконъюгированного билирубина в связанную форму.

Чтобы понять механизм развития недуга важно понимать, что жёлтый пигмент билирубин появляется в крови в результате разрушения эритроцитов, которые просуществовали 120 суток. Жирорастворимое вещество (неконъюгированный билирубин) транспортируется в гепатоциты, где под влиянием фермента глюкуронозилтрансферазы превращается в водорастворимую форму. После этого билирубин аккумулируется в жёлчном пузыре и вместе с жёлчью принимает участие в пищеварении на уровне тонкого кишечника. Выполнив свою основную функцию, это соединение покидает организм естественным путём.

При дефиците глюкуронозилтрансферазы неконъюгированный билирубин перестаёт аккумулироваться клетками печени и поэтому продолжает циркулировать в крови. В процессе жизнедеятельности организма вещество скапливается в кровяном русле в больших количествах, вызывая гипербилирубинемию. Это состояние характеризуется билирубиновой интоксикацией и токсическим влиянием на внутренние органы.

Чтобы у человека заболевание проявилось клинически, он должен получить дефектные гены от обоих родителей. Синдром не развивается в случае получения изменённого наследственного материала только с одной стороны. Но такие люди способны передавать мутаген своим детям и тем самым способствовать распространению патологии среди населения.

Причины

Причиной является генетическая поломка, а к провоцирующим факторам относятся:

• Инфекции, простудные заболевания.
• Эмоциональная и физическая нагрузка.
• Рвота.
• Погрешности в диете и голодание.
• Употребление алкогольных напитков.
• Медикаментозные нагрузки (ампициллин, левомицетин, глюкокортикоиды, витамин К, кофеин, парацетамол, рифампицин, анаболические стероиды, андрогены, салицилаты).
• Различные операции.
• Травматизм.
• Чрезмерное влияние инсоляции.
• Предменструальный синдром.
• Плохой сон, недосыпание.

Болезнь Жильбера: лечение

Синдром Жильбера не является поводом для назначения какого-либо специфического лечения. Рекомендуется полноценное, калорийное питание с достаточным содержанием жиров. Запрещается употребление алкоголя, следует избегать эмоциональных и физических перегрузок, приема лекарственных препаратов, способных индуцировать желтуху. При частых эпизодах гипербилирубиномии для лечения больных с синдромом Жильбера применяют фенобарбитал, который назначают по 0,05-0,1 г 2-3 раза в день в течение 1-2 недели. Обычно через 7-10 дней уровень билирубина в крови снижается до нормы.

Симптомы синдрома Жильбера

Как мы выяснили, основной симптом синдрома Жильбера — желтушность кожи. Триада симптомов, которая была описана автором первоначально: «печеночная маска» (желтуха), ксантелазма век, периодичность появления отличает болезнь Жильбера. Симптомы и лечение зависят от уровня билирубина.

Что касается желтушности кожи, то она умеренная, имеет лимонный оттенок, отмечается легкая желтушность слизистой рта, неба и более выраженная желтушность склер. Особое внимание обращают на окрашивание лица, ушных раковин, стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Желтуха может быть постоянной или периодической, что встречается чаще и появляется, когда билирубин повышается 50 мкмоль/л.

Другие симптомы включают общую слабость, утомляемость, потливость, раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушение сна. Реже встречаются отрыжка, горечь во рту, вздутие, изжога, тошнота, снижение аппетита. Больные становятся чувствительными к холоду и часто возникает «гусиная кожа». При исследовании больного иногда выявляется умеренное увеличение печени и селезенки. Латентная форма длительное время не проявляется и выявить ее можно, проведя провокационные пробы.

Эти эпизоды сопровождаются слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, диспепсией (дискомфорт и невыраженные боли в области правого подреберья, подложечной области). Возможно также отсутствие вообще каких-либо жалоб и/или визуальных проявлений болезни. Наличие желчных кислот в крови может не сопровождаться желтухой.

Какие могут быть осложнения?

Заболевание опасно своими осложнениями, которые возникают в результате токсического влияния свободного билирубина на внутренние органы. Некоторые учёные не расценивают синдром Жильбера, как полноценное заболевание, нарекая его совокупностью определённых симптомов. Но это далеко не так. Эта нозологическая единица имеет свои особенности, причину развития и характеристики, что позволяет называть её отдельной болезнью.

Гипербилирубинемия приводит к токсическому поражению многих внутренних органов, которые в её результате теряют свою функцию. Наиболее опасным такое состояние является для структур центральной нервной системы. При синдроме Жильбера пациенты часто жалуются на ухудшение или потерю памяти, нарушение физиологических рефлексов, расстройства психической сферы.

Анализы и диагностика синдрома Жильбера

Как диагностируется синдром Жильбера? При подозрении на это заболевание существует определенный алгоритм:

• Диагностика всех пациентов начинается с осмотра и выяснения жалоб и причин, провоцирующих проявление желтухи.
• Общеклинические исследования включают клинический анализ крови. При данном заболевании в 30% случаев у пациентов выявляются высокие показатели эритроцитов и повышенный гемоглобин (160 г/л и более), у 15% — легкий ретикулоцитоз. Увеличение гемоглобина связывают с избыточным его синтезом в условиях повышенного билирубина в крови и тканях.
• Биохимический анализ крови, включающий: общий билирубин и его фракции, трансаминазы печени, общий белок, щелочная фосфатаза, альбумин, холестерин и триглицериды. Этими исследованиями диагностируется вид желтухи и функциональное состояние печени, включая белково образующую функцию. В результатах исследований у больных отмечается повышение общего билирубина (он колеблется от 21 до 51 мкмоль/л и иногда регистрируется повышение до 85-130 мкмоль/л.). Важный показатель — увеличение содержания непрямой фракции билирубина (чаще всего умеренное повышение 18,8-68,4 мкмоль/л). Функциональные печеночные пробы не изменены.
• УЗИ органов брюшной полости — возможны незначительные изменения печени.
• Проведение провокационный проб.
• Определяющим в диагностике является генетический анализ на синдром Жильбера, который объективно подтверждает или исключает диагноз. Генетический анализ основывается на определении мутации гена UGT1A1, который кодирует фермент глюкуронилтрансферазу. Данный ген находится на хромосоме 2. На анализ берут венозную кровь и проводят прямую ДНК-диагностику гена. Мутация в промоторной области данного гена проявляется увеличением количества ТА-повторов (в норме их 6), если их 7 или 8 в обеих хромосомах, функциональная активность фермента снижается. У гомозиготных носителей мутации синдром протекает с более высоким уровнем билирубина, тяжелыми проявлениями и у них более часто обнаруживается желчнокаменная болезнь или желчного сладж. У гетерозиготных носителей отмечается латентная форма заболевания, но даже носительство в таком варианте требует изменений в образе жизни и более серьезное отношение к выбору принимаемых медикаментов. Гомозиготным по признаку является носитель, у которого в обеих гомологичных хромосомах имеются одинаковые аллельные гены (АА, ОО или аа, оо). Если эти аллели разные (АО, ао) — это гетерозиготный носитель.

Сдать анализ на синдром Жильбера можно во многих медицинских лабораториях: Гемотест, Инвитро, Оптимум, ДНКом, Ситилаб, сроки выполнения 10 дней. Цена анализа на синдром Жильбера различна в разных лабораториях и колеблется в пределах от 3300-4610 руб. Можно следить за акционными предложениями, когда цена уменьшается вдвое.

Генетический анализ важен для того, чтобы знать возможности передачи синдрома Жильбера потомству. В случае, когда оба родителя страдают этим заболеванием, все их дети тоже будут больны. Если один родитель является носителем, а другой — здоров, то половина детей будут здоровыми, а половина больными. Если один родитель носитель гена, а другой болен, то у ребенка вероятность болезни равна 50%.

Как определяют заболевание

Наиболее важными методами диагностики синдрома Жильбера являются лабораторные исследования, в числе которых:

• общие анализы крови и мочи – в крови увеличено количество незрелых эритроцитов и слегка пониженный гемоглобин, в моче может присутствовать билирубин;
• биохимический анализ крови – может быть слегка снижен уровень сахара, содержание белков в пределах нормы, АЛТ и АСТ в пределах нормы, отрицательный результат тимоловой пробы;
• анализ крови на билирубин – общее содержание повышено за счет роста непрямого билирубина;
• анализ крови на свертываемость – без отклонений;
• анализ на маркеры вирусных гепатитов – отрицательный.
• возможны анализы на содержание железа в сыворотке и другие пробы, связанные с железом крови.

Кроме того, пациенту в обязательном порядке проводят УЗИ печени, чтобы исключить возможность других печеночных патологий. Размеры печени могут немного увеличиваться в периоды обострений. Молекулярно-генетический анализ венозной крови выполняют редко из-за его высокой стоимости, однако он позволяет определить дефектную ДНК, которая является причиной синдрома Жильбера.

Чтобы подтвердить диагноз, проводят нагрузочные пробы:

• с голоданием – при полном голодании либо при ограничении калорийности уровень свободного билирубина повышается в 2-3 раза;
• с фенобарбиталом – после пятидневного приема уровень свободного билирубина понижается;
• с никотиновой кислотой – внутривенная инъекция препарата повышает уровень свободного билирубина в 2-3 раза;
• с рифампицином – введение препарата приводит к увеличению количества билирубина.

Чтобы исключить хронический гепатит или цирроз, может быть назначена пункция печени.

Гипербилирубинемия у новорожденных

Под термином гипербилирубинемия понимают любое увеличение уровня билирубина в крови выше нормы. С учетом отличия показателей у новорожденных, которые родились в разные сроки, гипербилирубинемия у новорожденных доношенных считается при уровне ОБ более 256 мкмоль/л, а у недоношенных — более 171 мкмоль/л. У новорожденных может повышаться прямой и непрямой билирубин, в связи с этим различают два вида гипербилирубинемии: свободная (или неконъюгированная) и связанная (синоним конъюгированная).

Гипербилирубинемия код по МКБ-10 — P59. Любая гипербилирубинемия приводит к развитию желтухи, но связанная билирубинемия является патологическим состоянием. Синдром желтухи у детей возникает при различных состояниях. Желтухи периода новорожденности часто требуют неотложных мероприятий, поскольку непрямой билирубин — это нейротоксический яд особенно при недоношенности и в состоянии гипоксии. У таких детей имеется риск поражения ЦНС (билирубиновая энцефалопатия).

У новорожденных встречаются различные виды желтухи, которые вызываются физиологическими патологическими причинами.

Физиологическая гипербилирубинемия — это умеренное транзиторное (преходящее) повышение несвязанного билирубина, которое наблюдается в неонатальном периоде. Гипербилирубинемия может быть у каждого новорождённого, но 50-70% проявляется желтухой (чаще бывает у недоношенных и незрелых новорожденных).

Для физиологической желтухи характерно:

• Появление после 36 ч жизни новорожденного.
• Пиковое повышение общего билирубина у доношенного приходится на 3-4-й день и на 5-6-й день у недоношенного.
• Состояние ребенка не страдает: активен, хороший сосательный рефлекс, нормальная температура, имеются периоды сна и бодрствования, печень и селезенка не увеличены, моча и кал нормально окрашены.
• Снижение показателей к 14-му дню у доношенного и к 21-му дню у недоношенного.

Физиологическая желтуха не лечится, но дети должны получать исключительно грудное вскармливание, которое помогает быстрее преодолеть желтуху. Ребенок должен сосать часто и долго, как ему хочется, в любое время суток и не менее 8-12 раз. В подавляющем большинстве случаев желтуха новорожденных является физиологической, в то же время нужно не пропустить патологическую.

Патологическая желтуха имеет следующие особенности:

• Появляется в течение первых суток или определяется на стопах и ладонях сразу после рождения.
• Возможно появление на 7 сутки.
• Темп прироста ОБ 85 мкмоль/л/сутки.
• Состояние новорожденного неудовлетворительное, присутствуют патологические симптомы.
• Увеличена печень и селезенка.
• Обесцвеченный стул (или темная моча).
• Затяжная желтуха без тенденции к убыванию — после 14-го дня жизни и 21-го дня, соответственно, у доношенных и недоношенных детей.

Патологическая гипербилирубинемия может быть обусловлена различными состояниями и заболеваниями, среди которых выделяют:

• Обусловленная повышенной продукцией билирубина (это так называемые гемолитические желтухи) при гемолитической болезни новорожденных, лекарственном гемолизе, полицитемическом синдроме, заглатывании материнской крови, гемоглобинопатии.
• Возникшая на фоне полицитемии.
• Развившаяся при инфекционных заболеваниях.
• Конъюгационные: наследственные функциональные билирубинемии (синдромы Жильбера, Ариаса, Криглера-Найяра), нарушения обмена веществ, нарушение конъюгации билирубина при кишечной непроходимости и пилоростенозе.
• Обусловленная лекарственными препаратами или токсинами.
• Обусловленная незрелостью печени (например, позднее начало конъюгации, когда повышается ОБ счет непрямой фракции).
• Механические желтухи при аномалии развития желчевыводящих путей, синдром сгущения желчи, семейные холестазы, муковисцидоз, сдавление желчевыводящих путей различными образованиями.

Среди врожденных функциональных билирубинемий на первом месте стоит синдром Жильбера. У новорожденных это заболевание сходно с транзиторной желтухой. У ребенка длительно сохраняется гипербилирубинемия, но других патологических изменений нет, случаев ядерной желтухи не бывает.

Диагноз ставится на основании семейного анамнеза. Назначение фенобарбитала дает хороший результат. Прогноз благоприятный. У внешне здоровых родителей, у которых синдром протекает латентно, может родиться ребенок с этим синдромом. В связи с этим, если в роду были случаи заболевания, родителям нужно пройти генетическое обследование.

По времени манифестации и тяжести первое место занимает синдром Криглера-Найяра тип I. Это врожденная семейная негемолитическая желтуха, связанная с полным отсутствием фермента глюкоронилтрансферазы, необходимого для конъюгации билирубина. При этом синдроме функция печени нормальная, отсутствует гемолиз и резус-конфликт. Этот синдром проявляется в первые дни жизни значительным повышением неконъюгированного билирубина (до 400-450 мг/л) и тяжелой ядерной желтухой: мышечный гипертонус, нистагм, угнетение/отсутствие сосательного рефлекса, гипотония, судороги, летаргия.

Клинически отмечается желтуха. Неконъюгированный билирубин может достигать концентрации Фекальный уробилиноген не более 100 мг/л. Применение фенобарбитала не дает эффекта. Прогноз очень плохой, дети редко доживают до 1,5 лет.

Синдроме Криглера-Найяра типа II протекает благоприятно, поскольку активность фермента глюкоронилтрансфераза только снижена, а функция печени не нарушена. Уровень неконъюгированного билирубина колеблется от 60-250 мг/л, особенно высокие показатели в первые месяцы жизни и может наблюдаться билирубиновая энцефалопатия. Отмечается положительный ответ на лечение фенобарбиталом.

Гемолитическая болезнь новорожденных развивается при несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору или группам крови. Заболевание может протекать в желтушной, отечной и анемической форме. Отечная — наиболее тяжелая и часто дети нежизнеспособны. Желтушная форма более благоприятна, но тоже может угрожать здоровью новорожденного. При легком течении (уровень непрямого билирубина менее 60 мкмоль/л) проводится консервативное лечение. При гемолитической болезни средней тяжести и тяжелой может потребоваться заменное переливание крови, а до процедуры применяют фото- и инфузионную терапию.

Желтуха при гемолитической болезни или врожденная, или появляется в первые сутки жизни. Она имеет бледно-желтый оттенок, постоянно прогрессирует и появляется симптоматика билирубиновой интоксикации (поражение ЦНС). Увеличены печень и селезенка, цвет кала и мочи не изменяется. Поражение ЦНС развивается при уровне непрямого билирубина более 342 мкмоль/л, для недоношенных и глубоконедоношенных этот показатель почти в 2 раза ниже. Глубина поражения ЦНС зависит и от времени воздействия билирубина на ткани головного мозга.

Для предупреждения гемолитической болезни новорожденных женщины с резус-отрицательной кровью и с 0(I) группой тщательно наблюдаются, у них определяют уровень резус-антител, а при необходимости их досрочно родоразрешают. Всем женщинам с резус-отрицательной кровью сразу после родов вводят анти-D-глобулин. В случаях механической желтухи новорожденным различные выполняются хирургические операции по устранению препятствий на пути оттока желчи.

Факторы, провоцирующие развитие синдрома

Сегодня называют целый ряд факторов, которые, вероятно, могут провоцировать обострение синдрома Жильбера или его обострения:

• Частое употребление жирной пищи.
• Алкогольная интоксикация или регулярное распивание спиртных напитков.
• Длительные курсы лечения антибиотиками, нестероидными противовоспалительными Средствами, неконтролируемый приём анаболических стероидов и тому подобное.
• Лечение гормональными препаратами.
• Жёсткие диеты, голодание, отказ от употребления воды.
• Оперативные вмешательства разной сложности и локализации, врачебные манипуляции.
• Изнурительная физическая работа, интенсивные физические тренировки.
• Стресс, расстройства психологического состояния.
• Острые инфекционные заболевания.
• Воспалительные процессы в печени.
• Болезни пищеварительного тракта.
• Общее переохлаждение, перегрев организма, чрезмерная инсоляция.
• Гормональный дисбаланс, менструация.

Эти факторы не способны вызвать мутацию гена. Они могут только усугубить клиническую ситуацию уже существующей болезни, спровоцировать её рецидивы. Если всячески избегать губительных влияний на организм, тогда можно жить с синдромом Жильбера всю жизнь и не сталкиваться с его клиническими проявлениями.

Усугубить течение заболевания могут фоновые болезни печени, в частности, гепатиты и циррозы. В таких случаях при концентрации свободного билирубина в крови до 60 мкмоль/л, вещество проникает внутрь клеток и поражает митохондрии. Подобные нарушения проявляются недостатком клеточного дыхания и ведут к дефициту энергии.

При концентрации билирубина более 60 мкмоль/л происходит его проникновение в клетки головного отдела центральной нервной системы с поражением центров дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Описанные нарушения не являются характерными для синдрома Жильбера и диагностируются только в случае её совмещения с болезнями печени.

Синдром Жильбера и беременность

Беременные с этим заболеванием должны наблюдаться акушерами-гинекологами, гастроэнтерологами, а также пройти консультацию у медицинского генетика. Женщинам, страдающим этим заболеванием, проводится молекулярно-диагностический тест, который дифференцирует гетерозиготную форму носительства гена и гомозиготные формы гена. Риск наследования заболевания ребенком будет повышен только при носительстве данного гена у мужа, поэтому до планирования беременности нужно обследовать обеих родителей.

При беременности заболевание выявляется на основании клинических симптомов. В большинстве случаев оно протекает доброкачественно и при беременности наблюдается снижение билирубинемии, что объяснятся индукцией фермента глюкоронилгрансферазы эстрогенами. Болезнь Жильбера не является противопоказанием к беременности, не оказывает отрицательного влияния на плод и беременность.

Женщина успешно вынашивает ребенка и рожает. При соблюдении диетического режима обострения наблюдаются крайне редко и не ярко выражены. У некоторых женщин данный синдром выявляется только при второй или третьей беременности, а при предыдущих беременностях не отмечалось повышения билирубина. И лишь у некоторых появляется кожный зуд, пожелтение склер, крапивница или атопический дерматит.

Специфическое лечение во время беременности не проводится (или проводится в исключительных случаях при значительном повышении билирубина — сорбенты, препараты урсодезоксихолевой кислоты), однако общие рекомендации женщина должна соблюдать:

• исключаются физические нагрузки;
• алкоголь;
• строгое соблюдение диеты с исключением жирной, жареной, копченой пищи, консервов, продуктов с красителями и усилителями вкуса;
• регулярный прием пищи, без пропусков;
• рекомендуется избегать стрессовых ситуаций;
• достаточный сон;
• ограниченное пребывание на солнце.

Диета

Диета 5-й стол

• Эффективность: лечебный эффект через 14 дней
• Сроки: от 3 месяцев и более
• Стоимость продуктов: 1200 — 1350 рублей в неделю

Выше уже было сказано, что питание больных должно быть регулярным (запрещаются длительные перерывы между приемом пищи и голодание), умеренным (не переедать) и диетическим. Больным показана Диета № 5, исключающая жирную и острую пищу, жареные блюда, кулинарные жиры, консервы, копчености, изделия с кремом, кофе, какао, шоколад.

Профилактика

Родители у которых родился ребенок с таким заболеванием перед планированием следующей беременности должны обязательно проконсультироваться и обследоваться у генетика. Это касается и семейных пар, планирующих рождение детей, если у их родственников диагностирован этот синдром.

Для предупреждения обострений больному важно:

• Соблюдение режима и качества питания.
• Диетическое питание в пределах стола №5.
• Умеренная физическая активность без перегрузок.
• Соблюдение режима труда и отдыха.
• Закаливание и здоровый образ жизни.
• Санация хронических очагов инфекции.
• Лечение патологии желчевыводящих путей.
• Рациональное использование медикаментов. В первую очередь это касается приема глюкокортикоидов, анаболических стероидов, Рифампицина, Стрептомицина, Циметидина, Левомицетина, Ампициллина, кофеина, парацетамола, диакарба.
• Недопустимо употребление спиртных напитков.
• Проведение профилактических курсов урcодезоксихолевой кислоты при билиарном сладже.

Список источников

• Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ/под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана. М.: Медицина, 1991. 527 с.
• Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
• Колюбаева С.Н., Кулагина К.О., Петрова И.С., Криворучка А.Б., Иванова А.М. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера методом пиросеквенирования. Лаборатория ЛПУ. 2016; 8: 4–6.
• Гончарик И.И. Синдром Жильбера: патогенез и диагностика / И.И. Гончарик, Ю.С. Кравченко // Клиническая медицина. — 2001. — № 4. — С. 40-44.
• Кузнецов А.С., Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Оганесян К.А. Дифференциальная диагностика доброкачественных гипербилирубинемий // Клиническая медицина. — 2001. — № 3. — С. 8-13.