Кандидоз — причины, симптомы диагностика и лечение

Оппортунистические инфекции, включая микозы, представляют собой актуальную проблему современной медицины. Парадоксально, но именно достижения науки, обеспечившие успехи клинической медицины, привели к увеличению числа больных с оппортунистическими микозами. В частности, достижения в лечении ряда онкологических и аутоиммунных заболеваний (применение химиотерапии, антицитокиновой терапии, глюкортикостероидов и иммунодепрессантов) ассоциированы с появлением популяции пациентов с острыми и хроническими ятрогенными иммунодефицитными состояниями. В свою очередь иммунодефициты и локальные нарушения антимикробной резистентности у человека являются основой для развития оппортунистических микозов, в первую очередь кандидоза. Диагностика и лечение кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта в ряде случаев сопряжены со значительными трудностями.

Грибы (лат. fungus, греч. mykes) – самостоятельное обширное царство эукариотических микроорганизмов, включающее около 90 тыс. изученных видов. До конца 1960-х гг. грибы ошибочно относили к царству растений. Среди грибов различают макрои микромицеты. Первые видны невооруженным глазом, вторые – с помощью микроскопов. Известны одноклеточные (низшие грибы, например, Mucor ) и многоклеточные (высшие грибы, например, Penicillium) формы микромицетов [1].

Дрожжеподобные грибы рода Candida – одноклеточные микроорганизмы размером 6–10 мкм. Эти микромицеты диморфны: в различных условиях они образуют и бластомицеты (клеткипочки), и псевдомицелий (нити удлиненных клеток). Эта морфологическая особенность имеет, как будет показано ниже, важное клиническое значение.

Микромицетам рода Candida присуща убиквотность – повсеместная распространенность в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida spp. могут быть обнаружены в почве, питьевой воде, пищевых продуктах, на коже и слизистых оболочках человека и животных. Таким образом, контакт с этими микромицетами “открытых систем” человека, т. е. его кожи и слизистых оболочек, – ординарный факт.

Причины

Кандидоз (молочница) поражает не только наружные, но и внутренние органы. Причиной заболевания являются дрожжеподобные грибы, которые обитают в организме каждого человека.

1. Спровоцировать интенсивное размножение грибка может множество факторов. Например, переохлаждение, болезнь, стресс, изменение гормонального фона (во время беременности или приеме гормональных препаратов).
2. При приеме антибиотиков наряду с патогенными бактериями погибает и полезная микрофлора кишечника и влагалища, которая контролирует рост и развитие грибов Candida. Наличие хронического заболевания, снижающего активность иммунитета (ВИЧ, венерические заболевания, инфекции) очень часто вызывает кандидоз.
3. Кандидозом могут сопровождаться эндокринные заболевания (диабет, ожирение, нарушение функций щитовидной железы).
4. Наконец, причинами кандидоза могут стать жаркий климат или ношение неудобного тесного или синтетического белья.

Источником инфицирования кандидозом, как правило, является собственная флора организма (аутоинфекция), однако может произойти заражение извне. Вызывая болезнь, грибок не меняет своих свойств – свои свойства меняет организм (снижается местная защита). Прикрепляясь к клеткам эпителия, патогенный грибок начинает паразитировать в них, проникая вглубь тканей.

В борьбе организма с кандидозом часто возникает динамическое равновесие, когда грибок стремится проникнуть глубже в ткани, но не может, а организм пытается его отторгнуть и также не может. В таком случае процесс может длиться годами, смещение равновесия в ту или иную сторону приведет либо к выздоровлению, либо к обострению процесса.

Кандидозы встречаются в нескольких формах в зависимости некоторых особенностей.

1. Носительство.Человек является носителем заболевания. Симптомы кандидоза отсутствуют, лечить нет нужды.
2. Острая.Сопровождается зудом, высыпаниями, выделениями. Лечить необходимо комплексно и качественно. Чаще всего инфицированию подвержены дети младшего возраста.
3. Хроническая.Характерно затихание и проявление симптомов, возможны рецидивы. Развивается в случае, если неправильно лечить антибиотиками длительное время, применять гормональные контрацептивы.

Эта болезнь имеет несколько разновидностей, поскольку не имеет точной локализации в организме:

• Урогенитальный кандидоз женский.
• мужской.

Антифунгальная резистентность

Исход контакта с дрожжеподобными грибами рода Candida обусловлен состоянием системы антифунгальной резистентности человека. В большинстве случаев такой контакт представляет собой транзиторное кандидоносительство, когда структуры и механизмы антифунгальной резистентности обеспечивают спонтанную деконтаминацию организма человека. В то же время у лиц с нарушениями в системе антифунгальной резистентности контакт может сформировать как персистирующее носительство, так и кандидоз. Таким образом, кандидоз пищеварительного тракта имеет типичные черты оппортунистической инфекции. Заболевание кандидозом слизистых оболочек предопределено наличием у грибов рода Candida т. н. факторов патогенности.

В частности, клетки гриба могут прикрепляться к эпителиоцитам (адгезия), а затем через трансформацию в нитевидную форму (псевдомицелий) внедряться в слизистую оболочку, даже “закрытые” системы (инвазия), и вызывать некроз тканей макроорганизма за счет секреции ферментов – аспартилпротеиназ и фозфолипаз. Перечисленным факторам патогенности естественным образом противостоят многочисленные факторы антифунгальной резистентности. В частности, большое значение имеют целостность эпителиального слоя пищеварительного тракта и мукополисахариды слизи. Защитная роль отводится антагонизму дрожжеподобных грибов и облигатных бактерий пищеварительного тракта, активности пищеварительных ферментов и фунгистатическому действию неспецифических гуморальных факторов, таких как лизоцим, комплемент, секреторный IgA, трансферрин, лактоферрин и др.

Однако решающее значение в системе антифунгальной резистентности имеет функция фагоцитирующих клеток, в первую очередь полиморфноядерных лейкоцитов, и в меньшей степени – мононуклеарных фагоцитов и естественных киллеров. Специфический антифунгальный гуморальный ответ реализуется за счет синтеза Вклетками специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, IgG и в определенной степени – IgE. Наконец, сложная кооперация дендритных и других антигенпрезентирующих клеток, Тхелперов типов 1 и 2, а также Трегуляторных клеток обеспечивает адекватный специфический иммунный ответ.

Симптомы кандидоза

Заболевание распространено повсеместно. Возбудители кандидоза обнаружены в воздухе, почве, на овощах, фруктах, продуктах кондитерского производства. Дрожжеподобные грибы встречаются как сапрофиты на здоровой коже и слизистых оболочках.

Проявления кандидоза, а следовательно симптомы и признаки зависят от локализации очага заболевания.

Кандидоз слизистой оболочки рта (оральный кандидоз, детская молочница) чаще всего встречается у детей, как правило, они заражаются от матери через родовые пути. Симптомы:

• слизистая щек, зева, язык и дёсны становятся красными,
• появляется отечность,
• затем на слизистой оболочке полости рта возникают очаги белого творожистого налета.

При кандидозе кожи и ее придатков чаще всего очаги располагаются в крупных складках:

• пахово-бедренных,
• межъягодичных,
• подмышечных впадинах,
• под молочными железами.

Может поражаться кожа в межпальцевых складках, чаще у детей и взрослых, страдающих тяжелыми заболеваниями – на коже ладоней, стоп, гладкой коже туловища и конечностей. Очаги в крупных складках выглядят как мелкие 1-2 мм пузырьки, которые вскоре вскрываются с образованием эрозий. Эрозии увеличиваются в размерах, сливаются, образуя большие участки повреждения.

Очаги кандидоза имеют неправильную форму, темно-красную окраску, вокруг очага – полоска отслаивающегося эпидермиса. Вне складок очаги имеют вид красных пятен с шелушением в центре, изредка вокруг очага могут появляться мелкие пузырьки.

Кандидоз влагалища (кандидамикоз, молочница) — это инфекционное заболевание слизистой влагалища, которое нередко распространяется на шею матки и вульву. Практически каждая женщина сталкивалась с таким заболеванием, а некоторые признаки кандидоза беспокоят постоянно. Чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста, но может возникать у девочек

Кандидоз кишечника (дисбактериоз) часто сопровождает вагинальный кандидоз или развивается изолированно. Обычно кандидоз кишечника появляется после приема антибиотиков или перенесенных кишечных инфекций. Грибы рода Candida поселяются в тонком кишечнике. Симптомы характерные для этого вида кандидоза: в стуле больного, страдающего кандидозом кишечника, часто обнаруживаются белые творожистые хлопья.

Кандидоз пищевода – заболевание, которое среди всех имеющихся в области гастроэнтерологии очень трудно определить. Для недуга характерно несоответствие степени тяжести болезни, уровня поражения и состояния самого пациента.

Кандидоз полости рта — симптомы и лечение

Если лечение будет проведено несвоевременно или неправильно, то острый кандидоз может осложниться и перейти в хроническую или инвазивную форму, которая трудно поддаётся лечению. Кроме того, могут возникать такие осложнения, как грибковый эзофагит, трахеит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, кандидозный сепсис. Высока вероятность воспаления половых органов у женщин и мужчин.

Кандидозный эзофагит (воспаление пищевода). Симптомы: признаки интоксикации организма, вздутие, изжога, боль в горле, дисфагия (трудности с глотанием твёрдой пищи), горечь во рту или кислый привкус. Может привести к язве пищевода, разрыву пищеводной трубки, внутренним кровотечениям, стриктуре (сужению просвета) пищевода.

Кандидозный трахеит (воспаление трахеи). Симптомы: повышение температуры тела до 37 °C, сильная боль в трахее, грудной клетке, одышка и ощущение удушья при кашле, зуд, жжение, болезненность за грудиной или между лопатками, появление гнойников на коже. Через гнойники на стенках трахеи грибок может проникнуть в кровь, что в дальнейшем приведёт к сепсису.

Кандидоз желудочно-кишечного тракта. Candida проникает в кишечник и травмирует слизистую оболочку, вызывая тяжёлую форму дисбактериоза. Симптомы: тошнота, рвота с кровью и беловатыми плёнками, повышение температуры тела до 37-38 °C, вздутие и боли в верхней части живота, диарея с примесью белых хлопьев. В случае перфорации стенки желудка могут возникнуть серьёзные последствия, такие как перитонит (воспаление брюшины) или внутреннее кровотечение.

Также к тяжёлому осложнению кандидоза ротовой полости относится кандидозный менингит, который способен привести к летальному исходу. Чаще всего осложнение возникает у больных с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (иммунодефицит, декомпенсированный сахарный диабет) и у людей со сниженным иммунитетом. Кандидозный менингит проявляется следующими симптомами: повышение температуры тела до 37,2-37,9 °C, цефалгия (постоянные головные боли), сонливость, геморрагическая сыпь по всему телу, рвота, которая не приносит пациенту облегчения, часто без предшествующей тошноты. Возможно появление неврологической симптоматики: нарушения сознания, высшей нервной деятельности, двигательных расстройств, чувствительности, зрения.

Опасность заболевания заключается в резком снижении иммунитета организма и быстром распространении инфекции в спинной и головной мозг. Также имеются сложности при диагностировании заболевания ввиду стёртой симптоматики и отсутствия ярко выраженного менингеального синдрома (признаков раздражения мозговых оболочек).

Присоединение вторичной инфекции. Воспалённые органы и ткани очень чувствительны к другим инфекциям. Быстрее всего они внедряются через язвы и трещины с кровотечением. При присоединении вторичной инфекции могут возникнуть язвенно-некротический стоматит или ангина Венсана, сифилитическая заеда, сифилитическая дисфония (нарушение голосовой функции) и т. д.

Кандидозный сепсис — внедрение грибковой инфекции в общий кровоток. Тяжёлое состояние, при котором происходит проникновение кандид во все органы и ткани. Признаки интоксикации организма: тошнота, рвота, боли в животе, развивается тахикардия и гипертермия тела (повышение температуры свыше 38 °C), возникает полиорганная недостаточность (нарушение работы нескольких функциональных систем организма), нарушается деятельность центральной нервной системы (ЦНС). При таком состоянии лечение осуществляется только в реанимационных отделениях, так как при несвоевременном оказании помощи и специальной терапии исход может быть летальным [2].

Осложнение

При своевременном лечении кандидоз не наносит особого вреда здоровью. Но симптомы кандидоза могут доставить массу неприятных ощущений. Длительно существующий, он может приводить к поражению других органов, чаще всего мочеиспускательного канала, мочевого пузыря и почек. В особо тяжелых случаях прогрессирующее заболевание может поражать репродуктивные органы, что приводит к бесплодию, как у мужчин, так и у женщин. Но наибольшую опасность кандидоз представляет для беременных женщин, т.к. очень высок риск поражения плода.

Комплексный подход к терапии больных с кандидозом органов пищеварительного тракта

Грибы Candida – условно-патогенные микроорганизмы, заселяют пищеварительный тракт в норме, участвуют в процессе брожения, переваривания пищи и др. Этот феномен, называемый колонизацией, клинически протекает бессимптомно. Исследование взрослых здоровых добровольцев показало, что Candida albicans присутствует у них в орофарингеальной зоне в 20–30%, в тонком кишечнике – в 50–54%, в толстом кишечнике – в 55–70%, в фекалиях – в 65–70% случаев.

Итак, при физиологическом благополучии между макро- и микроорганизмами существует определенное равновесие, в котором играют роль, с одной стороны, факторы устойчивости организма к микроскопическим грибам, с другой – факторы патогенности грибов. Устойчивость организма зависит от принадлежности к группам риска и компетентности его иммунной системы. Для защиты важен также макрофагальный и нейтрофильный фагоцитоз, препятствующий диссеминации грибковой, особенно кандидозной инфекции.

По мнению большинства исследователей, бессимптомное пребывание грибов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) может прекратиться, когда они приобретают патогенные свойства, а у пациента обнаруживается несостоятельность иммунной системы.

Наиболее частыми микозами пищеварительного тракта являются кандидоз пищевода и кандидоз кишечника, которые встречаются как у иммунокомпетентных, так и (гораздо чаще) у иммуносупрессированных лиц. Первичные микозы желудка, в т. ч. и кандидоз, диагностируют редко, что связано с физиологической кислотной средой желудка, где грибковые клетки погибают.

Факторами риска развития кандидоза пищевода и кишечника являются:

1. Заболевания ЖКТ:

• заболевания слизистых оболочек полости рта;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• обсемененность желудка Helicobacter pylori;
• атрофический гастрит, гипоацидность желудка, ахалазия, бульбит;
• эрозивно-язвенные заболевания пищевода и кишечника;
• микст-инфекция кишки, дисбиоз;
• дивертикулез, полипоз;
• энтероколит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и др.

2. Другие заболевания:

• онкологические;
• гематологические;
• эндокринологические;
• аллергические;
• СПИД и ВИЧ-инфицированность.

3. Травмирование слизистой оболочки ЖКТ:

• пищеводно-желудочным зондом;
• ожоги пищевода;
• оперативные вмешательства.

4. Прием лекарственных препаратов:

• антибиотиков;
• цитостатиков;
• гормонов и других химиопрепаратов.

Нарушение питания, голодание, алкоголизм, курение, наркомания способствуют развитию кандидоза. К факторам риска относится также пожилой возраст, когда происходит старение иммунной системы, присоединяются многочисленные соматические заболевания, уменьшаются амплитуда продольных сокращений пищевода и сила сокращений сфинктеров, нарушаются процессы всасывания и т. д.

Клинически кандидоз пищеварительного тракта подразделяется на:

• орофарингеальный кандидоз (псевдомембранозный, атрофический, эритроматозный, ромбовидный глоссит, ангулярный хейлит);
• кандидозный эзофагит (эрозивный и без эрозий);
• кандидоз желудка (эрозивно-фибринозный и вторичный на фоне язвенной болезни);
• кандидоз кишечника (псевдомембранозный, коллагеновый, лимфоцитарный);
• кандидозный проктосигмоидит;
• перианальный кандидоз;
• секреторную диарею, ассоциированную с кандидозом.

Кандидозный эзофагит в стационарах общего профиля встречается у 1,3–2,8% больных, в отделениях трансплантации – до 4%, при диссеминированном карциноматозе – от 2,8 до 6,7%. Это заболевание протекает часто без субъективных жалоб и выявляется случайно при исследованиях населения в 1–7% случаев. Иногда больные отмечают боль и дискомфорт при прохождении твердой и жидкой пищи, дисфагию, гиперсаливацию. По глубине поражения эндоскопически выделяют 4 типа: от легкого отека, гиперемии, единичных белых налетов <1 мм в диаметре до массивного воспаления, деформации и кровоточивости слизистой, изъязвлений, вплоть до перфорации.

Кандидоз желудка, как правило, развивается вторично на фоне язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ахлоргидрия в свою очередь способствует колонизации грибов на слизистой с последующей инвазией, особенно в зонах дефекта (язвы, эрозии), что замедляет репарацию (заживление), появляется болевой синдром, иногда кровоточивость язвы.

Кандидозное поражение кишечника обычно проявляется абдоминальным дискомфортом, диареей, вздутием живота, болевым синдромом и другими симптомами. Изучение микробиоценоза кишечника позволяет конкретизировать аморфный «энтероколит», а именно: отдифференцировать псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, острый процесс в кишечнике, вызываемый ротовирусами и Escherichia coli, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки от кандидоза или дисбактериоза с преимущественным кандидозным компонентом.

В большинстве случаев грибковые поражения ЖКТ сопровождаются изменением микробиоценоза и снижением колонизационной резистентности организма. Для лечения кандидоза ЖКТ применяют самые разнообразные антимикотики как системного, так и местного действия. Также одной из задач терапии является создание условий для роста и функционирования нормальной микрофлоры.

В современной научной литературе препараты для коррекции дисбиозов делят на 3 основные группы: пробиотики – содержат жизнеспособные микроорганизмы; пребиотики – содержат стимуляторы роста микрофлоры; синбиотики – содержат живые микроорганизмы и пребиотики. Существуют пробиотические комплексы, представляющие собой комбинацию из перечисленных выше компонентов, а также сорбентов, витаминов и микроэлементов. Средств коррекции нарушений микрофлоры кишечника достаточно много, постоянно появляются новые варианты и разновидности.

Дальнейшим развитием традиционных пробиотиков являются натуральные метабиотики. Термины «метабиотики», «метаболические пробиотики», «постбиотики», «биологические лекарства» или «фармакобиотики» используются для обозначения небольших молекул, которые являются структурными компонентами пробиотических (симбиотических) микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнальных молекул с определенной (известной) химической структурой, которые способны влиять на микробиом и/или метаболические и сигнальные пути человека. Одним из представителей метабиотиков является Бактистатин.

В состав комплекса Бактистатин включены дополняющие друг друга природные компоненты: сорбент, пробиотик, пребиотик. Одним из преимуществ комплекса Бактистатин является отсутствие живых бактерий, чужеродных для ЖКТ человека, длительное присутствие которых в больших количествах нежелательно. Вместо живых бактерий в состав комплекса Бактистатин включены продукты их жизнедеятельности – активные метаболиты. Поэтому Бактистатин начинает работать сразу, и его действие направлено на восстановление собственной нормальной микрофлоры, которая уникальна у каждого человека.

Нами проведено исследование по оценке эффективности и безопасности пробиотического комплекса Бактистатин в схемах терапии больных с кандидозным эзофагитом и энтероколитом.

В ходе исследования оценивались эффективность и безопасность 2-х схем лечения кандидоза пищевода и кишечника в 2-х группах: 1-я группа – контрольная, в которой пациенты получали этиотропную противогрибковую терапию; 2-я – основная группа пациентов, у которых в схему вышеназванной терапии включен комплекс Бактистатин.

В обеих группах больных проводили селективную деконтаминацию современными эффективными противогрибковыми препаратами направленного действия в течение 7–14 дней. Пациенты основной группы дополнительно получали Бактистатин по 2 капсулы 2 р./сут 20 дней.

Для изучения клинических, эндоскопических и лабораторных показателей в динамике на фоне лечения больных кандидозным эзофагитом и энтероколитом была разработана специальная анкета, включающая физикальное обследование, гастроскопию, колоноскопию, бактериологическое исследование кала.

Результаты сравнения балльной оценки клинической симптоматики показали, что на фоне приема комплекса Бактистатин быстрее уходили проявления кандидоза пищевода и кишечника. Так, до лечения общий балл выраженности симптоматики кандидозного эзофагита был 355, после лечения этот показатель снизился до 123 в контрольной группе и до 60 у пациентов основной группы, принимающих Бактистатин (рис. 1). В отношении кандидозного энтероколита до лечения общий балл выраженности симптоматики составлял 645, после лечения – 317 в контрольной группе и 120 в основной группе (рис. 2).

Кроме того, применение комплекса Бактистатин в лечении кандидоза ЖКТ существенно влияло на восстановление микробиоценоза толстой кишки за счет увеличения числа бифидо- и лактобактерий и уменьшения количества энтеробактерий, неферментирующих бактерий и грибов.

Полученные данные свидетельствуют, что использование метабиотика Бактистатин позволяет избежать побочного действия системных антимикотиков на микрофлору кишечника, улучшить состояние пищевода и кишечника в короткие сроки за счет более выраженного снижения степени тяжести заболевания.

Таким образом, применение комплекса Бактистатин в схемах терапии грибковых поражений ЖКТ способствует быстрому созданию условий для роста и функционирования нормальной микрофлоры и уменьшению побочных эффектов системных антимикотиков.

Как диагностируют заболевание

Визуальные методы диагностики кандидоза. При осмотре выявляются воспаление участков кожи, ограниченное бордюром отслаивающегося, мацерированного эпидермиса, белесоватый налет на слизистых оболочках.

Лабораторная диагностика. Вопреки распространенному мнению, главным методом диагностики кандидоза до сих пор является микроскопия мазка с пораженных участков слизистой. ПЦР (ДНК — диагностика), популярная в последнее время, как правило, плохо подходит для диагностики кандидоза.

Лабораторная диагностика заболевания включает в себя:

• микроскопию мазка выделений
• культуральную диагностику (посев)
• иммуно-ферментный анализ (ИФА)
• полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Что способствует размножению гриба Кандида в кишечнике?

Чтобы избежать развития кандидоза кишечника, нужно знать какие факторы вызывают заболевание. Только таким образом, можно частично избежать риска заболеть такой неприятной болезнью. Слизистая оболочка кишечника поражается:

• когда происходит сбой работы эндокринной системы, например, при сахарном диабете, опухоли надпочечников;
• при различных заболеваниях и патологиях желудочно-кишечного тракта;
• в случае иммунодефицита, вызванного беременностью, стрессами, нервным перенапряжением, депрессиями, другими
• физиологическими и психоэмоциональными факторами;
• когда у пациента имеются опухоли;
• когда наблюдается нарушение процесса кроветворения;
• при наличии в организме ВИЧ инфекций;
• при аутоиммунных и аллергических болезнях, требующих лечения глюкокортикостероидными препаратами.

Кроме основных факторов вызывающих развитие кандидоза кишечника, заболеть можно даже в случае неудачной попытки самолечения простейших инфекционных заболеваний неизвестными препаратами. Так например, многие считают, что приняв пару раз антибиотик можно очень быстро вылечится от того или иного заболевания. Но при этом они забывают, что антибиотик – не решение всех проблем, иногда для выздоровления, достаточно принять обычную более безопасную таблетку.

Злоупотребление антибиотиками нарушает нормальную микрофлору кишечника и способствует развитию кандидоза кишечника.

Кроме всего заболевание может развиться от чрезмерного употребления алкоголя, недостатка в ежедневном рационе питания белка, нерегулярном питании. Для того чтобы избежать данного заболевания нужно правильно питаться, при этом пища должна быть питательной и насыщенной полезными витаминами и микроэлементами.

Лечение кандидоза

Лечение кандидоза направлено на устранение факторов, способствующих возникновению кандидоза. При поражении кожи проводится местное лечение открытым способом с применением противогрибковых мазей.

Лечащий врач от этого недуга назначает системные и местные лекарственные препараты. Местные средства не всасываются в кровь – действуют только на слизистую оболочку, пораженную грибком Candida. Они останавливают размножение и рост грибков, снимают неприятные ощущения и восстанавливают пораженные ткани.

КАНДИДОЗ ПИЩЕВОДА

Кандидоз — инфекционное заболевание слизистых оболочек, кожи и внутренних органов, вызванное дрожжеподобными грибами рода Candida. Кандидоз пищевода (КП), являющийся проявлением висцерального кандидоза, занимает видное место среди инфекционных поражений пищевода. В последние годы прослеживается тенденция нарастания частоты КП, особенно у пациентов с нарушением иммунитета. Рост кандидозной инфекции в значительной степени обусловлен увеличением количества больных с ВИЧ-инфекцией, успехами в трансплантологии и иммуносупрессивной терапии, бесконтрольным использованием антибиотиков. КП встречается у 0,7-1,5% больных гастроэнтерологического профиля [5, 6].

Проблема тяжелых грибковых инфекций, вызываемых оппортунистическими патогенами, состоит в том, что они трудно поддаются лечению и могут приводить к летальному исходу. Было обнаружено, что смертность при инвазивных кандидозных инфекциях составляет 34% [16].

Этиопатогенез. Различные виды Candida представляют собой наиболее часто встречающийся пищеводный патоген, прежде всего это касается Candida albicans, иногда встречаются C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. lusitania и C. krusei. Эти микроорганизмы являются нормальными компонентами оральной флоры, и их рост сдерживается бактериальными комменсалами. Заражение грибами типа Candida, которые широко распространены в окружающей среде, происходит эндогенным или экзогенным путем. Эндогенное заражение связано с активированием грибов-сапрофитов; экзогенное инфицирование может произойти при прямом контакте с носителями инфекции или из окружающей среды. Если организм хозяина не ослаблен, многие грибы не проявляют своих патогенных свойств. Исследования последних лет показали, что источником диссеминации грибов служит кишечник, а кандидоз полости рта, гениталий, пищевода является проявлением системного кандидоза. Вероятность развития системного поражения зависит как от свойств самого микроорганизма (их количества, вирулентности, генетической и видовой неоднородности популяции), так и от состояния макроорганизма, особенно его иммунной системы, алиментарного статуса и абдоминального кровотока [3, 17].

Благоприятные условия для развития инфекционного процесса создают различные нарушения физиологических, анатомических и иммунологических механизмов защиты организма. В качестве факторов, провоцирующих возникновение эзофагеального кандидоза, можно назвать использование антибиотиков, ингаляционных или инъекционных кортикостероидов, антацидную терапию или гипохлоргидрическое состояние, сахарный диабет, алкоголизм, последствия интоксикации, недоедание, пожилой возраст, нарушение моторики пищевода или пищеводную обструкцию, трансплантацию органов и костного мозга, энтеральное и особенно парентеральное питание и др. Ослабление иммунной системы может привести к возникновению кандидозной инфекции. При сахарном диабете повышенный уровень глюкозы в крови способствует росту грибов, так как гипергликемия ослабляет функцию гранулоцитов. Гипофункция паращитовидных желез и надпочечников приводит к нарушению кальциево-фосфорного обмена, что вызывает скрытую спазмофилию пищевода, тем самым снижая его местные защитные возможности [9]. Нарушения нутритивного статуса из-за недостатка белка в организме и низкой калорийности пищи влияют на состояние иммунной системы и создают предпосылки для развития кандидоза [3]. К факторам риска заболевания кандидозом относится снижение кислотности желудочного сока (рН 7,4 является оптимальной для роста грибов Candida, а при сдвиге рН до 4,5 рост грибов полностью угнетается) [3, 4, 7].

Патологические проявления КП разнообразны. Сначала пораженные участки пищевода имеют вид отдельных беловатых или желтоватых очажков, приподнятых над слизистой оболочкой. Позднее эти очажки могут сливаться, образуя плотные налеты с внедрением гриба в подслизистую оболочку или псевдомембранозные наложения с проникновением гриба в мышечную оболочку и сосуды [9]. Пленки, образующиеся на слизистой пищевода в особенно тяжелых случаях, могут почти полностью закрывать просвет пищевода. Налет состоит из слущенных эпителиальных клеток, которые смешиваются с грибками, клетками воспаления и бактериями. Микроскопическое исследование позволяет выявить равномерно окрашенные дрожжеподобные клетки и нити мицелия грибов Candida [9]. Истинное язвообразование наблюдается нечасто и в большинстве случаев отмечается у иммуносупрессированных больных с гранулоцитопенией [29]. Иногда возникает некроз стенки пищевода и развивается флегмонозное воспаление пищевода и средостения, что может стать одной из причин смерти больного [1].

Существует морфологическая классификация, согласно которой все случаи КП подразделяются на три группы в зависимости от степени тяжести процесса, то есть в зависимости от глубины поражения его стенки: 1-я группа — отдельные беловатые налеты с внедрением псевдомицелия гриба между эпителиальными клетками; 2-я группа — пленчатые налеты, сливающиеся между собой и образующие обширные поля, при этом нити псевдомицелия прорастают не только слизистую, но и подслизистую оболочку; 3-я группа — псевдомембранозные наложения, сочетающиеся с глубокими изменениями, при которых нити гриба глубоко проникают в толщу мышечной ткани [10].

Клинические проявления и осложнения. Симптомы заболевания практически отсутствуют у 25-30% пациентов, страдающих КП, особенно у иммунокомпетентных лиц. Тем не менее большинство пациентов предъявляют жалобы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Наиболее типичные клинические проявления КП — дисфагия и несколько реже одинофагия. Степень выраженности пищеводных симптомов колеблется от умеренного затруднения при глотании до резко выраженной боли, результатом чего являются неспособность принимать пищу и развитие вторичной дегидратации. При тяжелой одинофагии возможно наличие других причин или коинфекции, особенно у больных со СПИДом. Гораздо реже больные могут жаловаться на загрудинные боли, не связанные с глотанием, изжогу, тошноту, иногда рвоту с выделением пленок (псевдомембран), снижение аппетита и веса, появление жидкого стула со слизью (см. рисунок) [4, 9, 29].

При КП может быть полезно физикальное исследование. Приблизительно две трети пациентов со

СПИДом и пищеводным кандидозом имеют кандидозный стоматит. КП наблюдается у больных с хроническим слизисто-кожным кандидозом, который относится к тяжелым формам кандидозной инфекции и чаще наблюдается при дисфункции надпочечников и околощитовидных желез [29].

Осложнения пищеводного кандидоза наблюдаются редко. Эзофагеальное кровотечение может наблюдаться при тяжелом течении болезни, сопровождающемся образованием эрозий, язв, и ассоциироваться с коагулопатией; возможно развитие перфорации. Описана вторичная обструкция просвета мицетомой. Редко возникает некроз с развитием флегмонозного воспаления пищевода и средостения [1]. В тяжелых случаях специфический эзофагит может осложниться развитием кандидамикозного сепсиса [6].

Диагностика. Подозрение на пищеводный кандидоз должно возникнуть у любого больного при наличии факторов риска развития пищеводной инфекции и жалоб на дисфагию и одинофагию. Наличие кандидозного стоматита подтверждает этот диагноз, но при его отсутствии поражение пищевода также не исключается.

Рентгенография пищевода с использованием бария обычно применяется для начальной оценки перед проведением эндоскопии. Однако на ранних стадиях кандидозного эзофагита рентгенологическое исследование пищевода не имеет большого диагностического значения, так как оно отражает лишь неспецифические изменения, общие для всех эзофагитов [2]. Классическими рентгенологическими признаками острого эзофагита, вызванного Candida spp., являются линейные или неправильной формы дефекты наполнения с четкими краями. При тяжелом течении кандидозного эзофагита происходит слияние повреждений, из-за чего большие дефекты наполнения иногда образуют скопления в виде гроздьев винограда [2]. Пищевод при этом приобретает «косматый» («ворсистый») вид, симулируя ульцерацию [25]. Наличие больших, хорошо очерченных язв не является признаком кандидозного эзофагита. Могут наблюдаться нарушение моторики и сужение просвета пищевода за счет псевдомембран. Следует помнить о том, что нормальная рентгенограмма пищевода с использованием бария не исключает пищеводного кандидоза. Из-за тяжелой одинофагии больной не сможет выпить барий, что затрудняет рентгеногрфию пищевода [29].

Более информативным для диагностики кандидозного эзофагита считается рентгенологический метод двойного контрастирования, эффективность которого достигает 70% [26].

Цитологическая щетка и баллонный катетер используются для быстрой диагностики пищеводных инфекций без эндоскопии. Эти инструменты могут быть легко введены через носовые ходы или рот сквозь защитный зонд, который предотвращает контаминацию. Материал, полученный на защищенной щетке или баллонном катетере после того, как они будут изъяты из пищевода, оценивается цитологически и культурально. Методика с использованием защищенных щеток имеет чувствительность 88% и специфичность почти 100% [26].

Цитологический метод предполагает окраску мазков-отпечатков или осадка смыва с цитологической щетки в поисках активных форм Candida — почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия и мицелия. Культуральный метод предполагает помещение исследуемого материала на обогащенную глюкозой среду Сабуро или другие среды, чтобы затем по характеру образующихся колоний судить об этиологии инфекционного процесса в пищеводе.

Эндоскопическое исследование пищевода — наиболее чувствительный и специфический метод диагностики пищеводного кандидоза. Эндоскопическая картина КП характеризуется чаще всего наличием легко снимающихся фибринозных рыхлых наложений белого или желтого цвета, под которыми обнаруживается легкоранимая и/или отечная слизистая. Реже наблюдаются катаральный и эрозивно-язвенный эзофагит [19]. Candida spp. редко вызывает истинное язвообразование. Наличие язвы при кандидозном эзофагите нередко служит признаком дополнительного патологического процесса в пищеводе [29]. Существуют различные эндоскопические классификации пищеводного кандидоза (табл. 1 и 2).

В ходе эндоскопии пораженные участки слизистой могут быть подвергнуты щеточной биопсии для цитологического исследования или биопсии для гистологической диагностики. Когда эндоскопически идентифицируются язвы, многократное проведение биопсии помогает исключить наличие сосуществующих патологических процессов. Цитологическое исследование материала, полученного с помощью браш-биопсии, имеет более высокую ступень чувствительности, чем гистологическое исследование образцов биопсии при умеренном поверхностном кандидозе, потому что микроорганизмы могут быть вымыты с поверхности ткани при обработке биопсийного материала [19]. В редких случаях позитивная цитология при наличии отрицательной гистологии указывает на то, что речь идет скорее о колонизации, чем об инфекции. При более тяжелом кандидозном поражении пищевода наибольшее диагностическое значение имеет гистологическое исследование биоптатов слизистой с использованием специальной окраски на нейтральные мукополисахариды по Шиффу PAS (ШИК-реакция) или по Gomori гексаметилентетрамином серебра. Только гистологическое исследование демонстрирует инвазию мицелия или псевдомицелия гриба в глубь ткани пищевода.

Кожное тестирование и серологические тесты малоинформативны для диагностики пищеводного кандидоза.

Лечение. Существует множество пероральных и внутривенных медикаментов, которые используются для лечения кандидозного эзофагита. Несмотря на относительно широкий выбор препаратов, лечение КП является актуальной проблемой, так как некоторые лекарственные средства недостаточно эффективны, другие имеют серьезные побочные эффекты; кроме того, в настоящее время отмечается рост резистентности к антигрибковым препаратам.

При лечении КП первоначально должна быть назначена пероральная терапия, внутривенное введение используется лишь в случае рефрактерного течения заболевания или если имеются противопоказания к пероральному использованию медикаментов. Больным с умеренной степенью тяжести заболевания и минимальным нарушением иммунитета необходим сокращенный курс терапии с использованием системных абсорбируемых лекарственных препаратов типа орального азола. Иммунокомпрометированных больных после трансплантации и больных СПИДом с КП лучше лечить более длинными курсами азола. У пациентов с гранулоцитопенией, когда имеется существенный риск диссеминации Candida инфекции, оправданно использование внутривенных препаратов системного действия (азолов, амфотерицина B) [29].

Арсенал современных противогрибковых средств достаточно широк. Для лечения пищеводного кандидоза используют антигрибковые препараты нескольких групп. Наиболее эффективны препараты из группы азола. Перорально используют невсасывающиеся азолы (клотримазол, миконазол); однако более эффективны препараты системного действия из этой группы (кетоконазол, флуконазол и итраконазол). Эти препараты, подобно другим из группы азола, изменяют проницаемость клеточной мембраны грибов посредством цитохром P450 (CYP)-зависимого вмешательства в биосинтез эргостерола, что приводит к повреждению грибной клетки и ее смерти. Новые триазолы (итраконазол и флуконазол) имеют большее аффинное подобие, чем имидазолы (миконазол и кетоконазол) для грибных CYP-энзимов [14]. Хотя другие средства, такие, как миконазол, клотримазол и нистатин, могут быть использованы для лечения кандидозного стоматита, а также для профилактики пищеводного поражения, эти лекарственные средства менее эффективны в качестве основной группы препаратов для терапии КП [24].

Клотримазол и миконазол — препараты имидазолового ряда. В настоящее время выпускаются клотримазол в таблетках и миконазол для перорального применения. Однако они не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Эти препараты могут использоваться при легком кандидозном поражении пищевода у лиц без иммунодефицита.

Кетоконазол (низорал, ороназол) является производным имидазола и при ежедневном приеме в дозе от 200 до 400 мг дает хороший эффект в лечении пищеводного кандидоза. У больных СПИДом, которым обычно требуются более высокие дозы кетоконазола, дневная доза может быть увеличена, если не возникает тошноты, до максимальной (800 мг). Кетоконазол хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо — через гематоэнцефалический барьер. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но для оптимального всасывания требуется кислая среда. При желудочной гипохлоргидрии и использовании антацидных средств его биодоступность уменьшается. Для улучшения всасывания кетоконазол следует принимать за 2 часа до приема противоязвенных препаратов. Приблизительно у 10-25% больных СПИДом наблюдается снижение желудочной кислотной секреции. Кетоконазол же может вызвать временную блокаду синтеза тестостерона и кортизола [6, 8, 29].

Итраконазол (споранокс) относится к группе триазолов, подобно кетоконазолу, назначается в дозе 200 мг в день. Дальнейшее увеличение дозы удлиняет период полураспада препарата и повышает его эффективность. Всасывание интраконазола уменьшается при снижении pH желудочного сока [23]. Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени и выделяются с желчью. Период полураспада этих двух препаратов составляет от 7 до 10 часов и от 24 до 42 часов соответственно [14]. Коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью не требуется.

Флуконазол (дифлюкан, дифлазон, форкан, флюкостат — отечественный флуконазол) представляет собой водорастворимый триазол и назначается в дозе 100 мг в день. Флуконазол — это препарат, всасывание которого не зависит от pH желудочного сока и который значительно более эффективен при лечении пищеводного кандидоза при СПИДе, чем кетоконазол (200 мг ежедневно) [21]. Флуконазол доступен для перорального и внутривенного применения. Он минимально метаболизируется и выделяется неизмененным с мочой. Флуконазол отличается высоким тканевым тропизмом и не влияет на синтез андрогенов, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В отличие от кетоконазола и интраконазола он хорошо растворим в воде и минимально связывается белком. Препарат обладает длительным периодом полураспада (приблизительно 30 часов, если не нарушена функция почек, а наличие пищи или гипохлоргидрия не изменяют всасывание), что позволяет принимать его один раз в сутки. Показано, что введение флуконазола улучшает иммунные показатели по Т- и В-системам [18]. И флуконазол, и итраконазол можно принимать перорально в виде растворов. Эти формы могут быть более эффективны, чем таблетки, потому как усиливают локальный эффект и улучшают всасывание.

Неблагоприятные воздействия кетоконазола, флуконазола и итраконазола прежде всего зависят от дозировки и проявляются в виде тошноты, гепатотоксичности, замедления продукции стероидов и метаболизма циклоспорина [14]. В редких случаях кетоконазол может вызывать фатальный гепатит [12]. Незначительное увеличение аминотрансфераз — общий побочный эффект для всех трех препаратов, однако это не должно служить оправданием для их отмены. Влияние на стероидогенез наиболее выражено у кетоконазола. Обратимое замедление гонадального и надпочечного синтеза стероидов под воздействием кетоконазола может наблюдаться, когда доза превышает 400 мг в сутки [27]. В рекомендуемых дозах флуконазол и итраконазол не влияют на стероидогенез. В результате воздействия на печеночные микросомальные ферменты все три азола ингибируют метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению уровня циклоспорина в крови; этот эффект наиболее ярко выражен у кетоконазола [14].

Другая основная группа противогрибковых средств — антибиотики полиены, представленные амфотерицином и нистатином. Эти препараты необратимо связываются со стеролами в грибковых клеточных мембранах, тем самым изменяя свойства проницаемости мембраны, нарушая ее барьерную функцию и вызывая клеточную смерть. Нистатин (антикандин, микостатин, фунгицидин) практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Он используется для лечения кандидозного стоматита, но менее эффективен при поражении пищевода. Кроме того, эффективность, безопасность и легкость применения производных азола позволяют рассматривать нистатин в качестве средства терапии второго ряда. Амфотерицин В (амфостат, фунгизон) — единственный полиеновый антибиотик для парентерального введения. Он не всасывается в желудочно-кишечном тракте, применяется внутривенно капельно, хорошо проникает в различные органы и ткани, выделяется из организма почками. Период полувыведения составляет 24-48 часов, однако при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях [8]. Хотя амфотерицин B является наиболее эффективным препаратом, использующимся для лечения системных микозов, но из-за серьезных побочных эффектов его применение в лечении КП ограничено. Среди побочных эффектов амфотерицина можно выделить нейротоксичность, гематоксичность, нефротоксичность, местно-раздражающее действие (флебиты), аллергические реакции, диспептические расстройства, лихорадку и др. [8]. Наиболее неблагоприятным побочным эффектом, возникающим вследствие длительного использования амфотерицина, является нефротоксичность, которая обычно обратима. Этот препарат теперь доступен в виде раствора для перорального применения и пастилок. У больных с КП, которые резистентны к лечению флуконазолом или другими азолами, эффективными могут быть низкие дозы амфотерицина B, вводимого внутривенно (от 10 до 20 мг в день). Общая доза препарата для лечения пищеводного кандидоза составляет от 100 до 200 мг [29].

Флуцитозин — препарат с узким спектром противогрибковой активности, который действует благодаря вмешательству в трансляцию РНК. Он включается в клетки гриба, где превращается в 5-фторурацил и ингибирует тимидилат-синтетазу. Этот пероральный препарат, который назначается в дозе от 50 до 150 мг/кг в день каждые 6 часов, может быть использован в комбинации с амфотерицином B, но он не должен применяться в качестве монотерапии, потому что грибы быстро становятся к нему резистентными. Кроме того, монотерапия флуцитозином оказывается лишь умеренно эффективной [12].

Новейшим классом противогрибковых препаратов являются кандины, вмешивающиеся в синтез грибковой стенки. Они эффективны в отношении большинства видов Candida, в том числе C. krusei. Первые исследования показали, что капсофунгин, представляющий эту группу препаратов, оказался столь же эффективен при КП, как и амфотерицин В [16].

При лечении больных КП следует учитывать наличие резистентности, которая из-за широкого применения азолов в настоящее время значительно возросла. При развитии резистентности часто бывает полезно увеличить дозу азола. Если этого оказывается недостаточно, переходят на другой препарат из этой группы или используют пероральный раствор итраконазола [13], который нужно назначать в более высоких дозах из-за часто наблюдающейся перекрестной резистентности. Когда высокой дозы (то есть 400 мг ежедневно) флуконазола недостаточно, переходят на внутривенное введение амфотерицина B, при этом результат достигается в 90% случаев. Резистентность к амфотерицину наблюдается редко [29].

В табл. 3 представлено лечение кандидозного эзофагита в зависимости от функции лимфоцитов и гранулоцитов.

При лечении кандидозного эзофагита у больных СПИДом препаратами первого ряда являются кетоконазол и флюконазол, причем предпочтение следует отдавать флюконазолу. Из-за лучшей переносимости он прежде всего показан пациентам, находящимся на поздней стадии болезни, которые имеют много сопутствующих заболеваний. При нарушении глотания могут применяться парентеральные формы флуконазола. При неэффективности препаратов первого ряда используют лекарственные средства из группы резерва (амфотерицин В, итраконазол), которые более токсичные и/или более дорогие. Этиотропная терапия кандидоза пищевода, кроме основного курса лечения, требует проведения поддерживающего лечения, которое может быть пожизненным (табл. 4) [4].

Лечение кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита и лейкопении — задача сложная. Наряду с антигрибковой терапией актуально восстановление пула нейтрофильных лейкоцитов и их функциональной активности, так как нейтрофильные лейкоциты являются одним из основных звеньев механизма защиты от Candida spp. Предлагается в качестве дополнительного средства при лечении кандидозной инфекции на фоне нейтропении использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который сокращает дефицит миелопероксидазы в нейтрофильных лейкоцитах и усиливает их кислородозависимую антикандидозную активность [7]. Получен хороший эффект от эндоскопического введения больным КП концентрата гранулоцитов и высокоинтенсивного импульсного лазерного излучения, что улучшает иммунные функции [5].

Таким образом, для достижения успеха у больных с тяжелыми грибковыми инфекциями, в том числе с кандидозом, целесообразен комплексный подход к диагностике и лечению. Повышению выживаемости будет способствовать оперативная диагностика с последующими подбором эффективной специфической противогрибковой терапии и проведением лечебных мероприятий, направленных на повышение числа гранулоцитов и стимуляцию фагоцитоза [16].

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию