Противорвотные лекарственные средства

Тошнота и рвота являются наиболее частыми побочными эффектами противоопухолевой химиотерапии. Риск возникновения рвоты после введения различных химиопрепаратов варьирует в широких пределах. Препараты подразделяются на различные группы в зависимости от выраженности тошноты и рвоты. Противоопухолевые препараты с высоким уровнем эметогенности (рвотного эффекта) вызывают рвоту более чем у 90% больных, умеренным уровнем — у 30-90%, низким уровнем — у 10-30%, минимальным уровнем — менее чем у 10% пациентов.

Выраженность тошноты и рвоты зависит не только от конкретного химиопрепарата, но и от его дозы. Тошнота и рвота чаще возникает в молодом возрасте, у женщин, если тошнота/рвота отмечалась во время беременности, в случаях малого употребления алкоголя, при наличии рвоты во время предшествующей химиотерапии.

По срокам и механизму развития выделяют три типа тошноты и рвоты, вызванной химиопрепаратами: острую, отсроченную и «ожидания», т.е. условно-рефлекторную.

Острая рвота развивается в первые 24 часа после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Главным медиатором является серотонин(5НТ-5-гидрокситриптамин), который высвобождается из энтерохромаффинных клеток верхних отделов желудочно-кишечного тракта в результате повреждения их химиопрепаратом.Взаимодействие серотонина со специфическими 5НТ3 рецепторами триггерной зоны ЦНС и афферентных нейронов блуждающего нерва вызывает афферентную пульсацию в рвотный центр. В результате активации нейронов рвотного центра возникает тошнота и рвота.

Не менее важная роль в патогенезе острой (а также отсроченной) рвоты принадлежит нейропептиду — субстанции Р, при этом преобладает центральный механизм развития тошноты и рвоты. Определенное значение в развитии рвотного рефлекса имеют такжеД2-рецепторы допамина, стероидные рецепторы, рецепторы гистамина и др.

У 50% больных, имеющих острую рвоту, наблюдается также и отсроченная рвота.

Отсроченная рвота развивается на 2-5 сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Впервые описана при лечении цисплатином в дозе 120 мг/кв.м. В дальнейшем было установлено, что способностью вызывать отсроченную тошноту и рвоту обладает и ряд других химиопрепаратов: производные платины, циклофосфан, доксорубицин, фарморубицин. Механизмы развития данного побочного эффекта остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции Р, серотонин имеет меньшее значение, возможно повреждение гематоэнцефалического барьера, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

Условно-рефлекторная рвота наблюдается после проведения хотя бы одного курса химиотерапии, развивается по принципам формирования условного рефлекса. При наличии эметических осложнений на фоне химиотерапии у 30% больных уже к началу 4 курса лечения о. Лучшим методом профилактики данного типа рвоты является адекватная противорвотная защита, начиная уже с первого курса химиотерапии. Для лечения условно-рефлекторной рвоты рекомендуется психотерапия и препараты группы бензодиазепинов.

Рвоту, возникающую на фоне адекватной противорвотной терапии и требующей применения дополнительных средств, называют неконтролируемой. Рефрактерной называют рвоту, которая возникает несмотря на адекватную противорвотную профилактику и использование всего резервного фонда противорвотных средств.

Современная противорвотная терапия позволяет обеспечить полный контроль тошноты и рвоты у 70-80% больных. Стандартным является использование комбинированных режимов противорвотных препаратов.

АНТАГОНИСТЫ 5-НТ3-РЕЦЕПТОРОВ

Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, палоносетрон являются наиболее эффективными антиэметиками для профилактики острой тошноты и рвоты. Эти препараты обладают низкой токсичностью, вызывая главным образом головную боль, запоры, реже — диарею, головокружение, гипо- или гипертензию, преходящее нарушение зрения, слабость. В России используется в основном три представителя данной группы: ондансетрон (зофран, латран, эмесет), гранисетрон (китрил), трописетрон (навобан, тропиндол).

При назначении 5-НТ3- антагонистов необходимо учитывать ряд клинических характеристик препаратов:

— наличие минимальной пороговой дозы и «плато» в терапевтическом эффекте;

— равная эффективность внутривенного введения и приема внутрь;

— равная эффективность однократного и дробного введения.

5-НТ3-антагонисты обладают минимальной пороговой дозой, при которой начинает проявляться противорвотный эффект, постепенное увеличение дозы сопровождается усилением противорвотного эффекта, однако при достижении определенной дозы наступает «плато» в терапевтическом эффекте (достигнута максимально возможная блокада 5-НТ3- рецепторов) и дальнейшее повышение дозы не приводит к увеличению противорвотного эффекта.

Таким образом, антагонисты 5-НТ3-рецепторов должны применяться в оптимальной дозе. Введение этих препаратов в субоптимальных дозах не приводит к адекватной защите от тошноты и рвоты, использование в дозах, превышающих оптимальные, бессмысленно, т.к. не увеличивает противорвотный эффект.

АНТАГОНИСТЫ НЕЙРОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ-1 (NK1)

Первым и единственным представителем нового класса антиэметиков является селективный блокатор рецепторов NK1 Апрепитант (эменд). Препарат выпускается в форме желатиновых капсул, биодоступность которых составляет 60-65%, не зависит от приема пищи, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 4 часа, период полувыведения — 9-13 часов. Апрепитант метаболизируется в печени и элиминируется с калом (85%) и мочой (5%).

Фармакокинетика препарата не зависит от пола, расы или возраста, не требуется коррекция дозы у лиц пожилого возраста, а также при почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточности. Фармакокинетика у лиц моложе 18 лет не изучена. В комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть уменьшена приблизительно на 50%.

Клинические испытания апрепитанта при высокоэметогенной химиотерапии показали его выраженную противорвотную активность. Наибольшей эффективностью в отношении полного контроля как острой, так и отсроченной рвоты обладала тройная комбинация: апрепитант + 5-НТ3-антагонист + дексаметазон.

Архів

Скорочений виклад

Z. A. Flake, R. D. Scalley, A. G. Bailey Am Fam Physician 2004,69:1169-74,1176

Нудота та блювання — часті ускладнення багатьох захворювань, медичних процедур та методів лікування, які щороку знижують якість життя мільйонів пацієнтів. Тільки в США нудота вагітних щороку спричинює втрату 8,5 мільйонів робочих днів. У США нудота та блювання в післяопераційному періоді зумовлює зростання витрат на госпіталізацію на $415 на одного пацієнта. У багатьох випадках лікування нудоти та блювання спрямоване на блокування специфічних, добре вивчених патофізіологічних механізмів, які спричинюють нудоту.

Механізм дії протиблювотних препаратів

Терапію нудоти та блювання слід спрямовувати на лікування первинного захворювання. Якщо ж етіологія невідома або не піддається корекції, лікування може бути симптоматичним.

Фізіологічний блювотний центр у довгастому мозку, який безпосередньо викликає нудоту та блювання, стимулюються за допомогою трьох первинних патофізіологічних шляхів (див. рисунок 1): вестибулярними або аферентними вісцеральними нервовими волокнами та подразненням хеморецепторів тригерної зони на дні четвертого шлуночка головного мозку. У цих процесах часто беруть участь такі нейромедіатори, як гістамін, ацетилхолін, серотонін та допамін, тому вони є мішенню дії більшості лікувальних засобів.

Таблиця 1. Протиблювотні препарати

Антигістамінні та антихолінергічні препарати

Антигістамінні препарати блокують дію гістаміну на H1-рецептори, а антихолінергічні — дію ацетилхоліну на мускаринові рецептори. Обидва класи препаратів обмежують стимуляцію блювотного центру вестибулярною системою (у якій міститься багато гістаміну і ацетилхоліну), але мінімально впливають на аферентну вісцеральну стимуляцію. Ці препарати відносно недорогі.

Для антигістамінних препаратів, таких як меклізин (Антиверт), характерні мінімальні побічні прояви з боку ЦНС: дезорієнтація, загальмованість, запаморочення, Дзвін у вухах, безсоння, порушення координації, втома та тремор. Скополамін — антимускариновий препарат з вираженим впливом на ЦНС. Антигістамінні та антимускаринові препарати можуть викликати антихолінергічні побічні прояви, включаючи сухість у роті, затримку сечі, порушення зору та загострення вузькокутової глаукоми. Проте загалом ці препарати спричинюють небагато серйозних побічних ефектів.

Таблиця 2. Основні побічні прояви протиблювотних препаратів

Антагоністи допаміну

Антагоністи допаміну зводять до мінімуму вплив допаміну на D2-рецептори у хеморецепторній тригерній зоні, таким чином блокуючи поширення блювотних імпульсів до блювотного центру довгастого мозку. Хоча ці препарати недорогі та ефективні, для них характерні значні побічні прояви, включаючи загальмованість, ортостатичну гіпотензію, екстрапірамідну симптоматику (тардивну дискінезію). Тому при багатьох показаннях замість антагоністів допаміну застосовують антагоністи серотоніну.

Рідкісні ускладнення від застосування антагоністів допаміну включають нейролептичний злоякісний синдром1 та зміни клітинного складу крові. Оскільки дроперидол пов’язують із подовженням інтервалу QT, перед початком лікування рекомендують записати ЕКГ у 12 відведеннях. Вважають, що дроперидол підвищує ризик раптової смерті від серцевих причин, проте чимало експертів (Gan T. J. etal., 2002; Henzi I. et al., 2000) переконані, що ця пересторога базується тільки на клінічних випадках, а рандомізовані контрольовані дослідження довели, що дроперидол безпечний та економічно ефективний при застосуванні у протиблювотному дозуванні.

1 Проявляється гіпертермією, ригідністю та комою. (Прим, перекл.).

Антагоністи серотоніну

Селективні антагоністи серотоніну інгібують дію серотоніну на 5-НТ32-рецептори у тонкому кишечнику, блукаючому нерві та хеморецепторній тригерній зоні, внаслідок чого зменшується відповідна стимуляція блювотного центру довгастого мозку, яка надходить з аферентних вісцеральних волокон і хеморецепторної тригерної зони. Завдяки дифузній блокаді серотоніну цим препаратам віддають перевагу при лікуванні нудоти різної етіології.

2 5-гідрокситриптамін3.

Антагоністи серотоніну виявилися безпечними препаратами з мінімальними серйозними побічними проявами. Біль голови, діарея та втома — найчастіші побічні ефекти — трапляються незалежно від способу введення та дозування. Алергічні реакції бувають рідко, проте можуть викликати ускладнення від кропивниці до бронхоспазму та анафілактичного шоку. У невеликої кількості пацієнтів виникає транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів.

Під час клінічних досліджень виявлено, що антагоністи серотоніну спричинюють доброякісне безсимптомне подовження інтервалів QT і QRS. Тому ці препарати слід застосовувати обережно у хворих з подовженим інтервалом QT.

Антагоністи 5-НТ3-рецепторів — найновіші та найдорожчі протиблювотні препарати. Три основні препарати — ондансетрон (Зофран), доласетрон (Анземет) та гранісетрон (Китрил) — мають подібну ефективність. Лікування післяопераційної нудоти цими препаратами у США коштує $17–195 за одну дозу.

Клінічне застосування

Нудота, спричинена вестибулярним апаратом або патологією ЦНС

Протиблювотні препарати часто застосовують для лікування нудоти, зумовленої вести­булярним апаратом або патологією ЦНС. На відміну від інших видів нудоти, які спричинюються нейромедіаторами допаміном і серотоніном, нудота, зумовлена вестибулярною системою, викликається гістаміном і ацетилхоліном (таблиця 3). Тому Американська гастроентерологічна асоціація рекомендує застосовувати антигістамінні та антихолінергічні препарати для лікування нудоти, спричиненої запамороченням та морською хворобою.

Таблиця 3. Вибір протиблювотних препаратів залежно від клінічної ситуації

Мігреневий біль голови3 часто супроводжується нудотою. Протиблювотні препарати ефективні як для лікування нудоти, так і болю голови, хоча механізм їх дії достеменно не відомий. Оскільки антагоністи допаміну ефективні для лікування болю голови, вважають, що допамін — первинний нейромедіатор цього больового синдрому. Дослідженням Richman P. В. et al. (2002) встановлено, що внутрішньом’язове введення дроперидолу та меперидину (Демеролу) однаково ефективне для зменшення болю.

3 Див. також статті Невідкладна допомога та профілактичні заходи при мігрені.

— Медицина світу. — 1996. — Т. 1. — Ч. 1. — С. 25-31 та
Лікування гострого болю голови.
— Медицина світу. — 2003. — Т. 14. — Ч. 4. — С. 242-250.
(Прим, перекл.)
Рекомендації комітету Американської академії сімейних лікарів, Американської академії неврології та інших організацій, базовані на доказах, рекомендують застосовувати метоклопрамід внутрішньовенно, а прохлорперазин — внутрішньовенно, внутрішньом’язово та ректально як препарати першого вибору в пацієнтів з гострим мігреневим болем голови та нудотою. Комітет також встановив, що оральні протиблювотні препарати та антагоністи 5-НТ3-рецепторів можна застосовувати як допоміжні препарати для лікування нудоти, пов’язаної з мігренню.

Нудота, спричинена вагітністю4

У 70–85% жінок під час вагітності буває нудота, а у 0,5% жінок виникає надмірне блювання вагітних (hyperemesis gravidarum). Патогенез нудоти не повністю зрозумілий, проте вважають, що він поліетіологічного походження. Кілька класів протиблювотних препаратів є ефективними для лікування цього синдрому.

4Див. також статтю Шлунково-кишкові розлади під час вагітності. —

Медицина світу. — 2002. — Т. 13. — Ч. 6. — С. 313-318.

За даними останнього огляду літератури Кохрейна (2003), протиблювотні препарати ефективні для лікування нудоти, зумовленої вагітністю, проте є мало інформації про їх вплив на плід. Тому чимало лікарів уникають призначення протиблювотних препаратів, а при появі дегідратації, втрати ваги тіла, дисбалансу електролітів розпочинають лікування піпольфеном.

Дослідженням Sullivan С. A. et al. (1996) доведено, що лікування піпольфеном пацієнток, госпіталізованих з приводу надмірного блювання вагітних, ефективніше і економічніше, ніж ондансетроном. Під час іншого дослідження (Safari Н. R. et al., 1998) встановлено, що метилпреднізолон (прийом per os) ефективніший, ніж піпольфен, для лікування hyperemesis gravidarum та може замінити або посилити дію інших засобів у рефрактерних випадках.

Для лікування нудоти у вагітних стали популярними також і альтернативні методи терапії. Піридоксин (вітамін В6) виявився безпечним і ефективним у дозуванні 50–200 мг на день. Дослідженням Vutyavanich Т. et al. (2001) доведено, що оральний прийом імбиру (1 г на день) ефективніший, ніж плацебо, для лікування нудоти та блювання під час раннього терміну вагітності, до того ж імбир безпечний для людини. Докази ефективності акупресури та акупунктури є непереконливими.

Подразнення кишечнику

Подразнення кишечнику часто спричинює нудоту. Інфекційні агенти, такі як вірус Норволка, ротавірус, сальмонели, викликають 1,2 випадку кишечних інфекцій на людину протягом одного року. Медикаменти — аспірин, сульфат заліза, дигоксин, теофілін та інші — можуть викликати нудоту через вісцеральну стимуляцію. Оскільки вісцеральні нервові волокна містять нейромедіатор серотонін, для лікування цих розладів ефективні антагоністи 5-НТ3-рецепторів.

Лікування нудоти в дітей з гастроентеритом залишається контроверсійним. Згідно з рекомендаціями Американської академії педіатрії (1996), у дітей слід уникати застосування протиблювотних препаратів через потенційні побічні прояви та сумнівну ефективність. Проте нині чимало сімейних лікарів призначають дітям з дегідратацією блокатори 5-НТ3-рецепторів. Дослідженнями Ramsook С. et al. (2002) та Reeves J. J. et al. (2002) доведено, що оральне та внутрішньовенне введення ондансетрону безпечне у дітей та зменшує потребу в госпіталізації.

Нудота та блювання в післяопераційному періоді

Нудота виникає приблизно у 30% пацієнтів протягом доби після операції двома патофізіологічними шляхами: 1) подразнення кишечнику та післяопераційний стаз подразнюють блювотний центр через вісцеральні нервові волокна, багаті на серотонін; 2) препарати для загальної анестезії безпосередньо активують хеморецептори тригерної зони, які, у свою чергу, стимулюють блювотний центр за допомогою допаміну і серотоніну.

Традиційно для лікування нудоти та блювання в післяопераційному періоді застосовували антагоністи допаміну, такі як дроперидол і піпольфен. Пацієнтам із нудотою, спричиненою стазом хімусу в кишечнику, звичайно призначають метоклопрамід — препарат із групи антагоністів допаміну з прокінетичною активністю. Для запобігання нудоті та блюванню в післяопераційному періоді призначення дроперидолу в низьких дозах (1,5–2,5 мг для дорослих, 75 мкг/кг ваги тіла для дітей) є безпечним, ефективним і економічно доцільнішим, ніж лікування антагоністами 5-НТ3-рецепторів (Henzi I. et al., 2000). Проте антагоністи серотоніну також зводять до мінімуму прояви післяопераційної нудоти, тому Американська гастроентерологічна асоціація рекомендує застосовувати їх як препарати першого вибору для запобігання післяопераційній нудоті та блюванню та лікування їх. Дексаметазон виявився корисним додатковим препаратом до антагоністів серотоніну для запобігання цьому синдрому та його лікування.

При підготовці статті також використано:

1. Gan Т. J. Postoperative nausea and vomiting — can it be eliminated? — JAMA 2002 Mar 13;287( 10): 1233-6.
2. Henzi I., Sonderegger J., Tramer M. R. Efficacy, dose-response, and adverse effects of droperidol for prevention of postoperative nausea and vomiting. — Can J Anaesth. 2000 Jun;47(6):537-51.
3. Компендиум — лекарственные препараты 2003. — Київ, 2003.

Підготував Богдан Борис