Хирургическое лечение перфоративных пилородуоденальных язв

Блок-схема отбора РКИ для систематического обзора
Несмотря на значительные достижения в области лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие аспекты ее осложненного течения остаются нерешенными в рамках доказательной медицины [1].

Цель исследования — получение наиболее достоверных сведений по хирургическому лечению язвенного пилородуоденального стеноза на основе методологии доказательной медицины.

Материал и методы

Работа проведена в дизайне систематического обзора и представляет так называемое вторичное научное исследование. В отличие от обзора литературы систематический обзор благодаря используемым методикам доказательной медицины (Evidence Based Medicine) и критического анализа (Critical Appraisal Tools) позволяет выявить и обобщить результаты самых достоверных первичных исследований в той или иной отрасли медицинской науки.

Критериями включения в проводимый систематический анализ были рандомизированные клинические исследования (РКИ), изучающие вопросы хирургического лечения язвенного пилородуоденального стеноза у пациентов старше 18 лет.

Методологически работа выполнена с учетом рекомендаций группы «Призма» [2] и механизмов критического анализа от Оксфордского центра доказательной медицины, примененных для оценки вероятности систематических ошибок в отобранных первичных научных работах [3]. Для определения степени достоверности получаемой информации использована Оксфордская градация доказательности под редакцией J. Howick [4]. Согласно этой иерархии доказательности, достоверные сведения могут быть получены в ходе исследований, соответствующих первому уровню доказательности, к которым относятся и РКИ. Для определения соответствия первичных научных исследований заявленному наивысшему уровню доказательности проведена их балльная оценка на основе возможных рисков основных систематических ошибок, как это рекомендуется экспертами Кохрана [5].

Электронный поиск доказательной базы осуществлен на русском и английском языках. Из российских баз данных использована электронная библиотека elibrary, из англоязычных — библиотека Кохрана (the Cochrane library) и база данных медицинских и биологических публикаций PubMed. Ключевые слова для поиска: язвенная болезнь (ulcer disease), стеноз привратника (pyloric stenosis), стеноз выходного отдела желудка (gastric outlet obstruction), ваготомия (vagotomy), антрумэктомия (antrectomy), рандомизированные контролируемые исследования (randomized controlled trials), метаанализы (metaanalysis).

Первичный поиск доказательств ограничен 2014—2018 гг. Однако в связи с тем, что в настоящее время исследования по тематике хирургического лечения язвенного пилородуоденального стеноза практически не проводятся, для придания систематическому обзору необходимой мощности мы были вынуждены расширить рекомендуемые временны́е рамки на всю возможную глубину в указанных базах данных. Кроме того, тщательно проанализированы ссылки на источники литературы из всех научных работ, отобранных для этого систематического обзора.

Диагностика пилородуоденального стеноза

Дифференциальную диагностику проводят, как правило, со стенозом привратника бластоматозного генеза, туберкулезом и сифилисом желудка, опухолью головки поджелудочной железы.

Инструментальные методы диагностики:

• Рентгенологическое исследование: I стадия — желудок нормальных размеров или несколько расширен, перистальтика усилена. Пилородуоденальный канал сужен. Задержка эвакуации до 6–12 ч; II стадия — желудок расширен, натощак определяется жидкость, перистальтика ослаблена. Пилородуоденальный канал резко сужен. Задержка эвакуации на 12–24 ч; III стадия — желудок резко растянут, натощак определяется большое количество содержимого, перистальтика резко ослаблена. Задержка эвакуации более чем на 24 ч.
• Эндоскопическое исследование: I стадия — выраженная рубцово-язвенная деформация пилородуоденального канала с сужением его просвета до 1–0,5 см; II стадия — желудок растянут, пилородуоденальный канал сужен до 1–0,3 см за счет резкой рубцовой деформации. Перистальтическая активность желудка снижена; III стадия — желудок огромных размеров. Атрофия слизистой оболочки. Выраженное сужение пилородуоденального канала.

Лабораторная диагностика: признаки прогрессирующего обезвоживания, гипопротеинемии, гипокалиемии, тяжелый алкалоз.

Результаты

Хронологический анализ показал, что до 1964 г. доказательных работ по лечению язвенной болезни и пилородуоденального стеноза не было. В период с 1964 по 1974 г. выполнены только 13 исследований первого уровня доказательности, в которых практически не рассмотрены вопросы лечения осложненного течения язвенной болезни. С 1974 по 1994 г. проведено более 150 рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности различных вариантов ваготомии и сравнению органосохраняющих и резекционных вмешательств, в том числе и у пациентов с язвенным стенозом. Для периода с 1994 г. по настоящее время характерно отсутствие интереса со стороны доказательной медицины к проблеме хирургического лечения язвенного пилородуоденального стеноза. Публикуются единичные рандомизированные работы, в которых оцениваются отдаленные (10—20-летние) результаты традиционного хирургического лечения, и начинают изучаться возможности внутрипросветной гибкой эндоскопии. Отдельным неприятным моментом является также то, что все выполненные за более чем полувековой период российские исследования в этой области хирургии [6, 7] из-за отсутствия указаний на дизайн и методологию проведения исследований не могут быть отобраны для систематического анализа, соответствующего первому уровню доказательности.

Для окончательного анализа в рамках представленного систематического обзора из 215 рандомизированных исследований, посвященных изучению различных аспектов лапаротомных вмешательств в лечении язвенной болезни и ее осложнений, отобраны только 20 (9%) публикаций. Связано это было с тем, что именно в этих работах одним из критериев включения в исследование было наличие у пациентов той или иной степени язвенного стеноза, как правило, кроме декомпенсированных форм. Половина из этих исследований проведена в США [8—17]. Среди них необходимо выделить серию из 6 научных работ, выполненных под руководством Paul H. Jourdan Jr. В ходе этих исследований в течение 1970—1994 гг. выполнено более 1000 ваготомий, отдаленные результаты которых авторы отслеживали в течение 20 лет и более. Пять работ с первым уровнем доказательности выполнены в Великобритании [18—22]. Еще 5 исследований проведены в Швейцарии [23], Китае и Великобритании (исследование в Гонконге [24]), Швеции [25] и Чили [26, 27]. Результаты отбора первичных научных исследований для систематического обзора представлены согласно рекомендациям группы «Призма» (Prisma flow-chat) (см. схему).

Совокупный объем выборки по результатам оценки 20 РКИ составил 1794 пациента. Однако в связи с разнонаправленностью этих исследований, что обусловливает значительную гетерогенность клинического материала, формальное математическое обобщение в рамках метаанализа не представляется возможным, а соответствующие выводы по лечению язвенного пилородуоденального стеноза могут быть представлены только после обсуждения и критического анализа отдельных РКИ.

Обсуждение

При оценке степени достоверности и надежности выводов и практических рекомендаций, отобранных для этого систематического обзора РКИ, прежде всего рассматривали внешнюю (external validity, или generalisability) и внутреннюю (internal validity) валидность, а также вероятность ложноположительных (false positive) и ложноотрицательных (false negative) выводов. В представленном систематическом обзоре оценка внешней валидности указывает на возможность экстраполяции полученных выводов на общую мировую популяцию больных с язвенным пилородуоденальным стенозом. Это связано с широкой географией первичных исследований (научные работы проведены в различных странах на нескольких континентах), возможностью выполнения этих оперативных вмешательств хирургами с различным уровнем подготовки, с длительностью наблюдения за больными (в некоторых работах этот период составил 20 лет и более), а также с общим числом больных в отобранных РКИ (n

=1794) при необходимом минимуме для систематического обзора (без проведения специальных математических расчетов) [28], равном 1591 участнику исследования. Все эти факты свидетельствуют о том, что представленный систематический обзор также обладает достаточной мощностью, позволяющей избежать ложноотрицательных выводов, которые возможны при недостаточном числе пациентов.

Внутренняя валидность определяется количеством систематических ошибок, допускаемых авторами конкретных исследований. Основные ошибки известны уже на протяжении нескольких десятилетий и, согласно мнению экспертов Кохрана, механизмы, снижающие вероятность появления этих ошибок в научных работах, определяются как «адекватные», «неясные» и «неадекватные», что дает соответствующее количество баллов при детальной оценке конкретных научных работ.

Поскольку большинство первичных исследований, отобранных для систематического обзора, выполнено в конце ХХ века, при критическом анализе мы оценивали основные из возможных систематических ошибок [5], что позволило провести балльную оценку рейтинга научных работ и при необходимости (>3 баллов) понизить уровень достоверности представленных выводов [5, 29, 30].

Первой систематической погрешностью, которая снижает степень надежности РКИ, является ошибка отбора (selection bias). Связана она с генерацией последовательности распределения контингента больных (generation of allocation sequence). Если при отборе участников рандомизация не использована, вероятность ошибки высокая; если авторы не указали способ рандомизации или способ рандомизации был неправильным, то ошибка вероятна; если был использован рекомендуемый способ рандомизации (такой, как таблица случайных чисел или программа, генерирующая случайные цифры), то вероятность ошибки отбора низкая.

На входе в исследование необходимо также оценивать характер распределения больных по группам (аllocation concealment). Если распределение больных становится известно, то ошибка есть. Если способ скрытого распределения больных не указан, то системная ошибка вероятна. Гарантированный авторами адекватный способ скрытого распределения (централизованный подход или запечатанные конверты с номерами, полученными при генерации последовательности распределения) позволяет избежать этой погрешности в исследовании.

Следующие 2 ошибки связаны с проведением самого исследования (performance, detection bias) и использованием слепого метода. Если слепой метод не использован — ошибка имеется, если слепой метод подробно не описан — ошибка вероятна. Использование двойного слепого метода, при котором ни пациенты, ни те авторы из исследовательской группы, которые занимаются статистической оценкой результатов оперативных вмешательств, не знают объем оперативного вмешательства, гарантирует отсутствие ошибок по ходу исследования и при выявлении исходов лечения.

При определении исходов лечения (detection bias) также следует оценивать систематическую погрешность, обусловленную прерыванием наблюдения (follow-up). Вероятность ее наличия определяется на основании принципа соблюдения протокола исследования, ошибки отсева (attrition bias), а также невозможностью оценки результатов лечения отдельных пациентов вне рамок определенной при рандомизации группы больных (intention-to-treat). Если анализ результатов сделан с нарушением запланированного хода научной работы, то вероятность ошибки в результатах высокая. Если анализ характера результатов не указан, то ошибка вероятна. Вероятность систематической ошибки низкая, если результаты лечения были изучены в соответствии с протоколом исследования.

Мы не стали оценивать риски других систематических ошибок, таких, например, как финансовая заинтересованность (profit bias), которые были внесены экспертами Кохрана в оценочные листы уже после завершения и публикации большинства рандомизированных исследований по хирургическому лечению язвенного пилородуоденального стеноза (см. таблицу).

Оценка рисков систематических ошибок РКИ, баллы

Практическая реализация механизмов критического анализа показала, что 7 (35%) из 20 РКИ соответствуют высшему уровню доказательности (получили по 3 балла, рейтинг 1). В остальных 13 (65%) имеется большее количество систематических ошибок, что требует понижения их рейтинга (рейтинг 1–) и в значительной степени снижает надежность представленных выводов.

Кроме оценки валидности, мы проверили отобранные РКИ на предмет вероятности ложноположительных и ложноотрицательных выводов. Наличие ложноположительных выводов связано с уровнем α-риска и ошибкой первого рода, что определяется качеством проводимых авторами статистических расчетов, ложноотрицательных — с β-риском, ошибкой второго рода и мощностью исследования, которая напрямую зависит от количества пациентов в каждом конкретном рандомизированном исследовании. Детальная оценка отобранных РКИ на предмет правильности статистических расчетов выходит за рамки представленного систематического обзора. Следует лишь отметить, что в некоторых из первичных научных работ оценить достоверность расчетов уровня значимости (р) не представляется возможным. Из чего мы можем предположить, что α-риск в этих работах превышает 5%, следовательно, имеется определенная доля вероятности ложноположительных выводов.

Для исключения ошибки второго рода перед проведением исследования следует рассчитать необходимое количество пациентов, чтобы мощность исследования была не менее 80% и β-риск не превышал 20%. В 16 (80%) отобранных исследованиях по язвенному пилородуоденальному стенозу вероятность ошибки второго рода была минимальной, и эти исследования не содержали ложноотрицательных выводов.

Заболеваемость (на 100 000 человек)