Состояние желчевыводящей системы после лечения антибиотиками

Известно непрямое токсическое влияние антибиотиков на печень и желчевыводящую систему через токсические продукты преобразования антибиотиков в организме (метаболитов). Часть метаболитов связывается веществами печени (глютатион и др.) и снижают токсичность продуктов распада антибиотиков и улучшают их выведение из печени с желчью. Желчь при этом может стать вязкой, может наблюдаться застой желчи в желчном пузыре с образованием взвеси и хлопьев (т.е., сладж желчи), которые являются факторами риска и ранними признаками камнеобразования в желчном пузыре.

Пациентка К., 40 лет, обратилась к гастроэнтерологу по поводу периодических болей ноющего характера в правом подреберье, тяжесть после еды, редко горечь во рту. Этими ощущениями пациентка страдает несколько лет, провоцируют эти ощущения длительные перерывы в приеме пищи. Наследственность не отягощена.

Влияние антибиотиков. Объективно

• состояние удовлетворительное,
• склеры и видимые слизистые обычной окраски,
• живот участвует в дыхании, при пальпации безболезненный во всех отделах, желчепузырные симптомы отрицательные,
• печень у края реберной дуги.

У пациентки заподозрено нарушение сократительной функции желчного пузыря (дискинезия). Чтобы уточнить какая дискинезия, назначено УЗИ обследование функции желчного пузыря (холецистокинетическая проба) с пробным завтраком (сорбит).

Грибковые заболевания

Антибиотики могут привести к дисбактериозу и способствовать развитию грибковой инфекции. 3 Получается, можно лечить одно заболевание, а в «нагрузку» получить другое.

Грибки могут поразить слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, а также кожу и мочеполовую систему. Если же грибковое заболевание генерализованное, то есть распространившееся по организму, то существует риск поражения внутренних органов. 4

При развившемся грибковом заболевании часто присоединяются другие инфекции, которые могут привести к резкому снижению иммунитета, язвам, даже облысению и другим неприятным и опасным последствиям. Чтобы избежать подобных осложнений, врачи иногда назначают прием антибиотиков вместе с противогрибковыми препаратами, что увеличивает нагрузку на организм.

Результаты УЗИ

УЗИ желчного пузыря от 12.01.19: форма – неправильная за счет наличия перегибов в проекции шейки и тела, размеры 63*25*25 мм. Стенки не утолщены, равномерны по плотности, однослойные. Гепатохоледох 3,4 мм (норма — 6 мм), прослеживается не на всем протяжении, проходим, содержимое неоднородное, стенки умеренно уплотнены. Контуры ровные, четкие. Полость неоднородна за счет гипоэхогенной мелкодисперстной взвеси. Начальный объем желчного пузыря 18,81 куб.см. После дачи пробного завтрака на 30 минуте желчный пузырь сократился на 51% .

По данным УЗИ и клиническим данным можно было сделать заключение, что у пациентки имеется врожденная деформация желчного пузыря в области шейки и тела с признаками застоя желчи — дискинезии по гипотоническому типу («вялый» желчный пузырь) с наличием гипоэхогенной мелкодисперстной желчи (сладжа).

Диетическое питание

Зная, почему может болеть живот после курса антибиотиков, необходимо предупредить развитие дисбиоза. Помочь в этом сможет соблюдение принципов диетического питания. Длительность диеты – не меньше трех календарных месяцев.

Из дневного меню потребуется полностью исключить продукты, запускающие процессы брожения. К таковым относят черный хлеб, капусту, сахарный песок, свежее молоко, виноград. На ночь нужно обязательно выпивать кисломолочный продукт, содержащий в составе бифидобактерии, например, кефир.

Для снятия спазмов, ощущаемых внизу живота, и болезненного синдрома хорошо помогает ромашковый отвар. С этой целью рекомендуется выпивать по ½ стакана до 5 раз в сутки. Стоит отметить, что на усвоение антибиотиков напиток никак не влияет.

Если больного беспокоит диарея, то стабилизировать стул поможет рисовый отвар. Он обладает обволакивающими свойствами и помогает снять раздражение со слизистой желудка.

Во время лечения дисбактериоза человеку рекомендуется придерживаться определенной диеты

Для устранения спазмов кишечника можно заваривать имбирный чай. Его надо выпивать по ½ стакана 3 раза в день. К тому же он хорошо помогает от тошноты.

Форс-мажор. Влияние антибиотиков на желчевыводящую систему

В апреле исследование не проведено, т.к. у пациентки случился приступ острого аппендицита, операция, затем двухнедельный курс антибиотиков.

Через 2 месяца вновь начались боли в правом подреберье, отрыжки, горечь во рту, кишечный дискомфорт. И только в сентябре пациентка решила сделать УЗИ желчного пузыря и обратиться к гастроэнтерологу.

На УЗИ полость желчного пузыря неоднородная за счет наличия гипоэхогенной мелкодисперстной взвеси и замазкообразной желчи, занимающей около 2/3 просвета желчного пузыря. Максимальное сокращение желчного пузыря составило 25.1 %.

У пациентки отмечается выраженная отрицательная динамика со стороны желчного пузыря, вероятнее всего, связанная с проведенным курсом антибиотиков: значительно ухудшилась сократительная функция желчного пузыря, изменилось качество желчи, образовался сладж, занимающий 2/3 просвета желчного пузыря.

Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori — простые следы или серьезные последствия?

Эволюция взаимоотношений инфекции Helicobacter pylori (НР) и человечества насчитывает не одно тысячелетие [1]. За этот период сформировались механизмы взаимодействия инфекта и хозяина [2], позволяющие бактерии модулировать уровень кислотной продукции, поддерживая воспаление слизистой оболочки желудка. Насколько важно для клинициста правильно интерпретировать данные о воспалении в слизистой оболочке желудка, ассоциированном с НР? С одной стороны, наличие и выраженность воспалительного инфильтрата не определяет наличие у больного клинических симптомов диспепсии, возникающих вследствие нарушений желудочной секреции, гастродуоденальной моторики, висцеральной чувствительности, нередко обусловленных нервно-психическими факторами. Неслучайно поэтому ни одна из трех современных классификаций хронического гастрита («Сиднейская», 1990; «Хьюстонская», 1994; классификация OLGA, 2008) не содержит раздела, касающегося оценки клинических проявлений. Почему же тогда внимание клинициста сосредоточено на данных заключения патолога? Почему в процессе создания классификации хронического гастрита стало необходимым участие клиницистов? Ответ кроется в целевых установках классификационной системы — оценить состояние слизистой оболочки, дать характеристику воспалительного процесса для прогноза, на основе стандартизированного подхода дать возможность клиницисту персонифицировать программу наблюдения больного хроническим гастритом [3].

Сегодня можно с уверенностью сказать, что НР как один из представителей «медленных» инфекций — не новая угроза и не старый друг, и эрадикация бактерии рассматривается как фрагмент протокола лечения пациентов с НР-ассоциированной патологией [4, 5]. Однако специфическое хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя [6].

Персистенция воспалительного инфильтрата в условиях элиминации инфекта не просто биологический феномен. Сохранение воспаления означает и сохранение риска повреждения слизистой оболочки желудка, что имеет практическое значение. Так, инфильтрация слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами сопровождается выработкой активных форм кислорода («оксидативный стресс»), что приводит к прямому и опосредованному через цитокины повреждению эпителия слизистой и служит фактором риска образования язв и эрозий. С другой стороны, длительное воздействие активных форм кислорода приводит к необратимым повреждениям ДНК, которые накапливаются с течением времени и создают «стартовую площадку» для развития рака желудка. В норме нейтрофильная инфильтрация исчезает спустя лишь 1 месяц после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции. Несколько позднее, путем активации апоптоза, уменьшается количество лимфоцитов и плазматических клеток. Последними подвергаются редукции лимфоидные фолликулы собственной пластинки: железы, раздвинутые воспалительным инфильтратом, занимают прежнее место, исчезает феномен «неопределенной атрофии». Эти процессы, развиваясь асинхронно, отличаются и разной скоростью редукции воспаления.

В проспективном когортном исследовании с включением 181 больного НР-ассоциированным гастритом, с синдромом диспепсии, период наблюдения с клинико-биопсийным контролем в динамике составил 1 год [7]. Уже через месяц после эрадикации НР было отмечено снижение прежде всего активности гастрита при более сдержанных темпах редукции мононуклеарной воспалительной инфильтрации. Выявлено, что выраженность признаков хронического воспаления в слизистой оболочке желудка уменьшалась медленнее у больных атрофическим гастритом, что согласуется с данными и других исследователей. В дальнейшем, наряду с регрессом воспалительного инфильтрата, происходило достоверное снижение индекса пролиферации и индекса апоптоза в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка. С клинических позиций элиминация инфекта, способствуя нормализации темпов клеточного обновления, позволяет остановить прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка, является мерой профилактики рака желудка.

Характерным для годичного пост­эрадикационного периода было «исчезновение» феномена неопределенной атрофии, что было связано с уменьшением плотности воспалительной инфильтрации и уходом пациентов в рубрику с истинной атрофией или без таковой. Вероятно, результаты ряда исследований, в которых у части пациентов обнаружено исчезновение атрофии слизистой оболочки желудка в течение 1–2 лет после эрадикации инфекта, обусловлены именно тем обстоятельством, что из наблюдения не были исключены пациенты с феноменом неопределенной атрофии. Вместе с тем имеются и данные исследований с более длительным периодом наблюдения (более 7–10 лет), обнадеживающие в отношении некоторой регрессии степени атрофии слизистой оболочки желудка при элиминации НР.

Анализ результатов гистологического исследования гастробиоптатов через 1 год от эрадикации инфекта позволил выявить три группы больных:

• восстановление структуры слизистой оболочки желудка (полная редукция воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, содержание межэпителиальных лимфоцитов (1–5 на 100 эпителиоцитов) соответствует норме) отмечено у 24 (13,2%) пролеченных;
• частичный регресс воспалительных изменений при гистологическом исследовании гастробиоптатов выявлен у 106 (58,6%) больных;
• сохранение выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и спустя 1 год после элиминации возбудителя зафиксировано у 51 (28,2%) пациента.

В отсутствие НР основным фактором, определяющим темп клеточного обновления в слизистой оболочке желудка, становится мононуклеарный воспалительный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки (рис. 1), который осуществляет реализацию программы апоптоза через систему FasL-FasR межэпителиального CD8-лимфоцита и мукоцита [8]. При анализе иммуногистохимических показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка у пациентов с различными вариантами течения постэрадикационного периода (восстановление структуры слизистой оболочки, уменьшение выраженности воспаления, персистенция воспалительного инфильтрата) выяснено, что показатели пациентов первой и третьей групп имеют статистически достоверные различия, что согласуется с полученными данными о существовании прямой корреляционной связи индекса апоптоза, индекса пролиферации эпителиоцитов и выраженностью мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки желудка.

Следует признать, что течение пост­эрадикационного периода хронического гастрита гетерогенно и определяется особенностями межклеточных взаимодействий воспалительного инфильтрата и эпителия слизистой оболочки желудка, сложившимися еще на этапе формирования системы «инфект–хозяин».

Успешно проведенная антихеликобактерная терапия приводит к патоморфозу хронического НР-ассоциированного гастрита, что требует указания факта эрадикации возбудителя при формулировке диагноза. Такая стратегия не вступает в противоречие с общепринятой МКБ-10, но позволяет расширить представление об НР-ассоциированном хроническом гастрите.

Безусловно, проведение эрадикации несет в себе потенциал нормализации клеточного обновления, что, собственно, и является мерой канцерпревенции. Вместе с тем сохраняющаяся определенное время воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка ассоциирована с возможностью повреждения клеток [9], в том числе и за счет повышенной активности ферментов перекисного окисления липидов — циклооксигеназы-2 (COX-2) и индуцибельной синтазы окиси азота (INOS) — белков, участвующих в канцерогенезе в течение года после состоявшейся эрадикации [10].

Таким образом, для пациентов с экс-хеликобактерным гастритом необходимо в программу курации включать курсы муко/цитопротективной терапии, позволяющей защитить клетки слизистой оболочки желудка от повреждающего действия продуктов воспаления с целью профилактики прогрессирования гастрита [11].

Группа муко/цитопротекторов сегодня включает несколько лекарственных средств (табл.), среди которых следует отдельно выделить терапевтические возможности висмута трикалия дицитрата (Де-Нола). В многочисленных исследованиях показано, что висмута трикалия дицитрат образует защитный слой на пораженных участках слизистой оболочки, предохраняя ее от воздействия агрессивных факторов, стимулирует секрецию слизи и гидрокарбоната, ингибирует активность пепсина, предохраняет эпителиальные факторы роста от распада, способствуя регенерации клеток эпителия, улучшает микроциркуляцию, стимулирует секрецию гастрозащитных простагландинов.

Накопленный в течение десятилетий опыт проведения эрадикационной терапии и последующего наблюдения больных с различными стадиями гастрита в постэрадикационном периоде позволил выявить еще одну проблему. В условиях уже сформировавшейся атрофии слизистой оболочки желудка элиминация инфекта не позволяет решить проблему контаминации слизистой оболочки желудка не-НР микроорганизмами [12], в том числе Helicobacter spp. [13], Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, с дополнительным стимулом к персистенции воспалительного инфильтрата, активизации процессов перекисного окисления липидов и выработкой бактериями нитрозаминов, несущих проканцерогенный потенциал [14]. Аналогичная картина может сформироваться и при естественном течении гастрита, известном клиницисту в качестве «каскада P. Correa» (рис. 2).

Как быть в этой ситуации клиницисту? Выбрать лишь наблюдательную тактику? Проводить повторные курсы антибактериальной терапии? Вероятно, проведение крупных перспективных мультицентровых исследований позволит в дальнейшем найти ответ и на этот вопрос, определить целесообразность, компоненты и сроки такой терапии, но каковы наши возможности уже сейчас? Мы полагаем, что в такой ситуации клиницисту следует рассмотреть включение в программу курации пациента наряду с клинико-биопсийным контролем и проведение курсов терапии препаратами висмута. Во-первых, не являясь антибиотиком, висмута трикалия дицитрат подавляет активность бактериальной флоры без риска формирования резистентности, что успешно применяется уже в течение многих лет в стандартной эрадикационной терапии. Во-вторых, в условиях персистенции воспаления становятся необходимыми свойства Де-Нола, влияющие на активность воспалительного процесса, а именно снижение содержания провоспалительных цитокинов и наличие антиоксидантного эффекта. Следует отметить, что эти свойства препарата успешно используются и при лечении других заболеваний, в т. ч. и кишечника. В-третьих, пациенты с атрофическим гастритом особенно нуждаются в мукоцитопротекторной терапии с повышением продукции слизи, простагландинов, улучшением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка.

Таким образом, анализ данных литературы и результаты собственных исследований позволяют говорить о персистенции воспалительного инфильтрата после элиминации НР, при этом течение гастрита в постэрадикационном периоде определяется прежде всего сформировавшимся воспалением еще на этапе инфицирования хозяина НР. Сохранение воспалительного инфильтрата требует активной курации пациента для максимально полной и быстрой редукции изменений слизистой оболочки желудка и предотвращения прогрессирования гастрита. Для эффективной и безопасной терапии больных в постэрадикационном периоде следует рассматривать в качестве препаратов выбора, особенно при атрофии слизистой оболочки желудка и высокой степени гастрита, препараты висмута (Де-Нол).

Литература

1. Amieva M. R. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection/M. R. Amieva, E.M. El-Omar // Gastroenterology. 2008. Vol. 134, № 1. P. 306–323.
2. Ricci V., Romano M., Boquet P. Molecular cross-talk between Helicobacter pylori and human gastric mucosa. World J Gastroenterol 2011; 17 (11): 1383–1399.
3. Dai Y. C., Tang Z. P., Zhang Y. L. How to assess the severity of atrophic gastritis. World J Gastroenterol 2011; 17 (13): 1690–1693.
4. Malfertheiner P. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection Summary of the Maastricht-3 2005 Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O’Morain // Вusiness briefing: Еuropean gastroenterology review. 2005. Р. 59–60.
5. Осипенко, М. Ф. Программа для участковых терапевтов «эффективная эрадикация» / М. Ф. Осипенко и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008. № 2–3. С. М91.
6. Кононов А. В. Воспаление как основа Helicobacter pylori-ассоциированных болезней: от гастрита — до рака желудка / А. В. Кононов // Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. М., 2006. С. 229–231.
7. Ливзан М. А. Течение хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori в постэрадикационном периоде / М. А. Ливзан, А. В. Кононов, С. И. Мозговой // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. № 5. С. 116–123.
8. Expression of HLA-DR, costimulatory molecules B7–1, B7–2, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and Fas ligand (FasL) on gastric epithelial cells in Helicobacter pylori gastritis; influence of H. pylori eradication / A. Archimandritis [et al.] // Clin. Exp. Immunol. 2000. Vol. 119. P. 464–471.
9. Yoshimura T., Shimoyama T., Tanaka M., Sasaki Y., Fukuda S., Munakata A. Gastric mucosal inflammation and epithelial cell turnover are associated with gastric cancer in patients with Helicobacter pylori infection. J Clin Pathol 2000; 53: 532–536.
10. Sung Soo Kim, Young Jick Sung, Min Kyoung Park et al. The Change of Cyclooxygenase-2 and Inducible Nitric Oxide Synthase in the Gastric Mucosa One Year after Eradication of Helicobacter pylori Korean J Gastroenterol 2008; 52: 286–292.
11. Tulassay Z., Herszenyi L. Gastric mucosal defense and cytoprotection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 Apr; 24 (2): 99–108.
12. Takako Osaki, Katsuhiro Mabe, Tomoko Hanawa and Shigeru Kamiya. Urease-positive bacteria in the stomach induce a false-positive reaction in a urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection Journal of Medical Microbiology (2008), 57, 814–819.
13. Cinthia G. Goldman and Hazel M. Mitchell. Helicobacter spp. other than Helicobacter pylori 2010 Blackwell Publishing Ltd, Helicobacter 15 (Suppl. 1): 69–75.
14. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res 1988; 48: 3554–3560.
15. Correa P. Chronic gastritis as a cancer precursor. Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 104: 131–6.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук С. И. Мозговой, доктор медицинских наук А. В. Кононов, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России», Омск

Контактная информация об авторах для переписки

Коррекция лечения

Лечение назначено более продолжительное на 3-4 месяца, назначены гуманные тюбажи, препараты урсодезоксихолевой кислоты, желчегонные, режим питания, лечебное питание.

Пациенты, уже имеющие дискинезию желчного пузыря и сладж желчи, должны во время лечения антибиотиками проводить защиту печени и желчевыводящих путей и продолжать индивидуальное лечение по продолжительности лечения и набору препаратов после окончания курса.

Хорошо зарекомендовали себя препараты Гептрал, Урсосан и его аналоги, Хофитол и др. желчегонные. Если появились после приема антибиотиков жалобы на боли в правом подреберье, горечь во рту, необходимо провести обследование желчевыводящей системы и провести необходимый объем лечения.

Как минимизировать риск развития дисбиоза

Если избежать длительного приема антибиотиков не получится, то необходимо приложить усилия и минимизировать негативное влияние препаратов на микрофлору кишечника. Чтобы избежать развития болей, необходимо придерживаться следующих правил:

Боли в области живота и желудка

• Крайне нежелательно принимать препарат на пустой желудок. Предварительно – примерно за 20 минут – необходимо что-нибудь съесть.
• В течение всего периода приема антибиотиков необходимо пересмотреть рацион. В меню должны содержаться продукты, обладающие обволакивающими свойствами. Это слизистые каши-размазни, протертое пюре, кисели, супы-пюре. Нужно полностью исключить острые блюда, маринады, кофе и крепкий чай, алкоголь. Эти продукты в сочетании с антибиотиками способны нанести значительный вред слизистой оболочке желудка.
• Если есть выбор, то таблетированный формат средства желательно заменить на инъекции. В этом случае лекарство будет попадать непосредственно в кровоток, минуя желудок.
• Для запивания лекарства нужно использовать только чистую воду. Минимальный объем – ½ стакана.
• Одновременно с началом курса антибиотиков (особенно это касается ребенка) необходимо начать прием пробиотиков – средств, восстанавливающих нормальный баланс микрофлоры кишечника. «Я пью антибиотики и обязательно принимаю пробиотики».

Если организм на лечение препаратами из категории антибиотиков дает слишком сильную негативную реакцию, то желательно заменить назначенный медикамент. Подбором аналога должен заниматься лечащий доктор.

Аллергия

Конечно же, один из самых распространенных побочных эффектов антибиотиков – это аллергия. 5 В этом случае на коже могут появиться зудящая сыпь и отеки. При тяжелых формах становятся опухшими веки, губы и язык, наблюдаются затруднения при глотании и разговоре, появляется резкая слабость, ощущается тяжесть за грудиной и одышка даже в состоянии покоя. Так проявляется анафилактический шок – острое патологическое состояние, которое опасно для жизни. В случае стремительного развития симптомов аллергии необходима скорая врачебная помощь и проведение реанимационных мероприятий.

Необходимо учитывать и тот факт, что антибиотики могут попадать к нам в организм вместе с некоторыми продуктами питания – например, в мясе могут содержаться пенициллины. А это значит, что практически у каждого человека наблюдается риск развития аллергии при приеме антибактериальных препаратов. 6 Это еще раз указывает на необходимость врачебного контроля при приеме антибиотиков.

О чем необходимо помнить?

Необходимо очень внимательно относиться к выбору лекарств и по возможности выбирать те, которые обладают наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием. Поэтому не стоит принимать антибиотики, если к этому нет показаний и эти препараты вам не рекомендовал врач.

При ОРВИ и болях в горле в большинстве случаев целесообразно выбирать симптоматическую терапию, которая способствует избавлению от неприятных симптомов вне зависимости от причины их возникновения. Препарат Стрепсилс® Интенсив, таблетки для рассасывания [медово-лимонные] оказывает местное обезболивающее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку полости рта и горла: уменьшает отек, затруднение при глотании, боль и ощущение раздражения в горле.9

Препарат помогает устранить боль в горле вне зависимости от причины ее возникновения (будь то вирусы, бактерии или грибы).